WikiDer > История и название лейкоцитарных антигенов человека

Эта статья поднимает множество проблем. Пожалуйста помоги Улучши это или обсудите эти вопросы на страница обсуждения. (Узнайте, как и когда удалить эти сообщения-шаблоны) эта статья написано как личное размышление, личное эссе или аргументированное эссе который излагает личные чувства редактора Википедии или представляет оригинальный аргумент по теме. Пожалуйста помогите улучшить это переписав его в энциклопедический стиль. (Февраль 2020 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) эта статья имеет нечеткий стиль цитирования. Используемые ссылки можно сделать более понятными с помощью другого или последовательного стиля цитата и сноска. (Февраль 2020 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) Эта статья включает в себя список общих использованная литература, но он остается в основном непроверенным, потому что ему не хватает соответствующих встроенные цитаты. Пожалуйста, помогите улучшить эта статья введение более точные цитаты. (Февраль 2020 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения)

Лейкоцитарные антигены человека (HLA) начинался как список антигены выявлено в результате отторжения трансплантата. Первоначально антигены были идентифицированы путем категоризации и проведения массового статистического анализа взаимодействий между группами крови.^[1] Этот процесс основан на принципе серотипы. HLA не являются типичными антигенами, как те, что находятся на поверхности инфекционные агенты. HLA - это аллоантигены, они варьируются от человека к человеку в результате генетических различий. вилочковая железа несет ответственность за обеспечение того, чтобы все Т-клетки которые атакуют собственные белки, не могут жить. По сути, иммунная система каждого человека настроена на определенный набор HLA и собственных белков, производимых этим человеком; где все идет наперекосяк, так это когда ткани передаются другому человеку. Поскольку люди почти всегда имеют разные «банки» HLA, иммунная система реципиента распознает пересаженную ткань как чужеродную и разрушает чужеродную ткань, что приводит к отторжение трансплантата. Именно через осознание этого были открыты HLA.

Открытие

Мысль о том, что в организме млекопитающего должен быть какой-то способ идентификации внесенных чужеродных тканей, впервые возникла во время Вторая Мировая Война. Все началось с авиакатастрофы на высоте Лондонский блиц. Пилот получил серьезные ожоги, потребовавшие пересадки кожи; однако кожные трансплантаты в то время были рискованным делом, от которого часто отказывались по неизвестным причинам.^[1] Было предложено множество теорий, и только в 1958 году был обнаружен первый из этих «идентифицирующих» белков.^[2] Первая стандартизированная система именования была создана в 1968 г. КТО Номенклатурный комитет по факторам системы HLA.^[3] Исследования HLA не развивались до 1980-х годов, когда группа исследователей наконец выяснила форму белка HLA-A * 02 (только одного из многих специфических белков HLA).^[1] Совсем недавно, в 2010 году, комитет ВОЗ, ответственный за присвоение имен всем HLA-белкам, пересмотрел свои стандарты наименования, чтобы внести в систему наименований больше ясности и конкретности.^[3]

Питер Медавар - первый, кто по-настоящему исследовал иммунное отторжение, и человек, который начал развивать современную иммунологию.

Идентификация не-я

Питер Медавар был зоологом, а затем клиницистом, специализирующимся на ожоговых травмах. Авиакатастрофа возле его дома изменила его карьеру, превратив его работу с ожогами из простой академической деятельности в целенаправленную работу по спасению жизней. Медавару и шотландскому хирургу Тому Гибсону было поручено работать в ожоговом отделении Королевского лазарета в Глазго. Первое понимание пришло, когда пара решила поэкспериментировать и пересадила часть раны на кожу пациента, а другую часть - на кожу брата пациента. Через несколько дней кожные трансплантаты брата были полностью уничтожены. Последовательные трансплантаты кожи брата разрушались еще быстрее, что дало им доказательства, необходимые для воздействия на иммунную систему. Позже Медавар повторил этот эксперимент на кроликах, и 625 операций позже подтвердили их первоначальные выводы.^[4] Затем Медавар отправился на поиски причины, по которой кролики отказались от прививки чужого происхождения.^[1]

Медавар продолжил свою работу, на этот раз с командой из трех человек в Университетском колледже Лондона в 1950-х годах. Коллеги Медавара были Лесли Брент, аспирант, и Руперт Биллингем, Первый аспирант Медавара в Оксфорде несколькими годами ранее. Путем тщательно спланированных экспериментов трио показало, что мыши, подвергшиеся воздействию клеток неродственных мышей, как и зародыши, не отвергать кожные трансплантаты от тех же мышей.^[5] За это открытие Медавар и австралийский ученый Макфарлейн Бернет получил Нобелевскую премию 1960 года.^[1]

Абстрактная схема клональной селекции В- и Т-лимфоцитов. Легенда: 1. Гематопоэтическая стволовая клетка 2. Незрелые лимфоциты с различными рецепторами 3. «Собственные» -антигены из тканей организма 4. Зрелые неактивные лимфоциты 5. Чужой антиген 6. Клонированные активированные лимфоциты

Наученная терпимостью

Бернет, независимо от Медавара, пришел к выводу, что иммунная система должна научиться переносить любые собственные клетки, и предположил, что это должно происходить во время развития плода. За это он совместно был удостоен Нобелевской премии 1960 года. Работа Бернета продолжилась и в 1957 году вместе с Нильс Йерн опубликовал статью, которая изменила и произвела революцию в теории антител. «Бернет предположил, что одна клетка вырабатывает одну конкретную форму антитела, и что все наши иммунные клетки, вырабатывающие антитела, вместе составляют невообразимо обширный репертуар из 10 миллиардов антител, каждое из которых имеет несколько разную форму».^[6] Таким образом, всякий раз, когда в организме человека появляется чужая молекула, одно из этих антител будет иметь достаточно точную форму для связывания с этой молекулой. Эта идея известна как теория клонального отбора. В то время многие ведущие ученые, в том числе Линус Полинг и Джеймс Уотсон полностью отверг эту идею, но повторные эксперименты, направленные на опровержение теории, на самом деле послужили созданию большого количества доказательств, подтверждающих теорию Бернета и Джерна.^[1]

Самая большая слабость в теории Бернета заключалась в том, что у него не было объяснения того, как организм отбирает иммунные клетки, которые идентифицируют только чужое. В 1961 г. Жак Миллер опубликовал статью с объяснением. Миллер был аспирантом Исследовательского института Честера Битти в Лондоне. Его открытие было сосредоточено на вилочковой железе. Тимус долгое время считался не более чем хранилищем мертвых клеток. Миллер не поверил этой гипотезе. Удалив тимус мышей с лейкемией в раннем возрасте, он обнаружил, что у мышей резко ослаблена иммунная система. Вдохновленный работой Медавара по пересадке кожи, он провел серию экспериментов по пересадке кожи, которые показали, что эти мыши с ослабленным иммунитетом не отторгали кожные трансплантаты от не генетически идентичных мышей. Затем Миллер предположил, что вилочковая железа играет важную роль в построении и поддержании иммунной системы. В этот момент Бернет вернулся к картине, расширив гипотезу, указав, что мертвые клетки, обнаруженные в тимусе, не являются какими-либо старыми иммунными клетками, а являются клетками, которые активируются собственными молекулами. Другими словами, любая клетка, которая связывается и, следовательно, «распознает» собственную молекулу, погибает перед тем, как покинуть вилочковую железу. Позже было обнаружено, что эти клетки относятся к одному из трех типов Лимфоциты, то Т-клетки (названы по имени тимус).^[1]

Идентификация первых HLA

Открытие первого HLA было большой загадкой. В 1958 году Жан Даассе заметил, что сыворотка крови одного человека может реагировать с лейкоцитами другого человека. Он понятия не имел, почему, но назвал возбудителя MAC. Примерно в то же время другие исследователи делали аналогичные открытия. Роуз Пейн и Джон ван Руд сделали идентичный вывод из наблюдений за взаимодействием между кровью женщин, которые были беременны несколько раз, и лейкоцитами других людей. Они выдвинули гипотезу, что это произошло потому, что они были «сенсибилизированы» (иммунологический термин, означающий, ранее подвергавшийся воздействию и, следовательно, более активный) к чужеродным белкам отца в результате повреждения тканей во время рождения. На этом этапе все исследователи осознали, что количество данных, которые они могут получить, намного больше, чем в любом предыдущем исследовании, и поэтому сотрудничество будет иметь важное значение. Первая международная встреча, состоявшаяся в 1964 году, высветила трудности такой масштабной совместной работы. Различные экспериментальные методы и непоследовательность в выполнении одних и тех же тестов и неоднородность систем именования сложились вместе, чтобы сделать совместную работу невероятно сложной.

Всемирная организация здравоохранения вмешивается

В 1967 г. Всемирная организация здоровья (ВОЗ) решила, что для исследования HLA необходима официальная система именования. Это, в свою очередь, поможет в организации и упростит объединение данных, собираемых в многочисленных лабораториях по всему миру. Этот комитет существует до сих пор и значительно ускорил темпы исследований HLA. Первое собрание этого комитета в 1968 г. сформулировало руководящие принципы и правила, регулирующие HLA. Сначала гены совместимости были разделены на два типа: класс I и класс II. Молекулы класса I были идентифицированы посредством реакций между сывороткой крови и клетками. Молекулы класса II были идентифицированы по смесям лейкоцитов. Во-вторых, гены совместимости были переименованы в антигены лейкоцитов человека (HLA).^[1] Несмотря на это разъяснение и постоянно увеличивающееся количество идентифицированных HLA, никто не знал, как они работают.

Ограничение MHC

Структура белка HLA-A * 02. Спирали (α-спирали) вверху изображения - края канавки для переплета. Красная линия между ними означает пептид (в данном случае гетероклитический вариант пептида меланомы E1A). Стрелки (β-листы) служат якорем, удерживающим белок в клеточной мембране.^[7]

В конце 1973 года пара исследователей из Австралии, Рольф Зинкернагель и Питер Доэрти, сделали разоблачительное открытие, навсегда изменившее мышление иммунологов. Пара проводила исследование вирусных инфекций у мышей и заметила, что Т-клетки, которые предотвращают вирусные инфекции у некоторых мышей, не всегда предотвращают такую ​​же инфекцию у других мышей. Посмотрев на MHC, присутствующие у мышей, они поняли, что цитотоксические Т-клетки могут идентифицировать вирусные инфекции только в клетках с правильным геном совместимости с классом I. Традиционно считалось, что иммунная система выявляет инфекции напрямую, но это открытие перевернуло эту теорию с ног на голову. Гены совместимости были важны в опосредованном иммунной системой избавлении от вирусов. Пара придумала термин «ограничение MHC» для описания этой взаимосвязи между Т-клетками, специфическими белками MHC и обнаружением вирусов.^[1] В 1975 г. в статье в журнале Ланцет, они представили идею «измененного я», означающую, что вирусы изменяют белки MHC, и это изменение обнаруживается Т-клетками.^[8] За свою работу они получили Нобелевскую премию 1996 года.^[1] Чтобы определить, как Т-клетки производили эту идентификацию, потребовалась работа многих других.

Открытие формы белка

Почти все важные молекулы в организме белки. Белки работают за счет того, что каждый из них имеет определенную последовательность аминокислоты и определенной формы. Определить порядок расположения аминокислот относительно просто. Чтобы найти форму, необходимо использовать рентгеновская кристаллография и это совсем не просто.^[9] Потребовалась команда из трех исследователей из Гарварда, Дон Уайли, Джек Строминджер, и Памела Бьоркман, восемь лет на выяснение структуры белка HLA. Они работали специально с HLA-A * 02. Бьоркман выполнял большую часть работы с ногами и за семь лет сумел собрать воедино структуру 90% белка. Однако последние 10% были недостижимыми. Потребовался еще год работы, чтобы окончательно раскрыть полную структуру HLA-A * 02. Они завершили свою работу весной 1987 года, обнаружив, что последние 10% составляют «чашу» (своего рода), расположенную на вершине молекулы. Это был идеальный размер для хранения пептидов. Другие исследователи ранее определили, что Т-клетки могут распознавать клетки, инфицированные вирусом, клетки, в которые вводят один белок вируса, и даже клетки, в которые вводятся части белка вируса. Открытие структуры белка HLA совершенно ясно показало, что белки HLA удерживают вирусные пептиды в своей связывающей бороздке. Но исследовательская группа из Гарварда на этом не остановилась. Они также заметили, что явно был пептид в связывающей бороздке молекул HLA, которые они использовали для определения формы. Однако клетки, из которых они извлекли белок, определенно не были инфицированы какими-либо болезнетворными вирусами.^[1] Заключение, которое они сделали, и заключение, которое осталось до сих пор, заключается в том, что молекулы HLA могут связывать как собственные, так и чужие пептиды.

Номенклатура

Текущая система именования HLA

Самая последняя система именования HLA была разработана в 2010 году Комитетом ВОЗ по факторам системы HLA. Есть два типа MHC: класс I и класс II. Оба названы в одной системе. В настоящее время существует 7678 человек класса I аллели и 2268 аллелей класса II.

Протокол именования HLA^[3]

Поначалу HLA Naming может сбивать с толку. Все аллели начинаются с «HLA», что означает, что они являются частью генов MHC человека. Следующая порция (HLA-А или HLA-B) определяет, модификацией какого гена является аллель. Первые два числа (HLA-A*02) означает, к какому типу антигена относится этот конкретный аллель, что обычно означает присутствующий серологический антиген.^[3] Другими словами, HLA с одним и тем же типом антигена (HLA-A * 02: 101 и HLA-A * 02: 102) не будут реагировать друг с другом в серологических тестах. Следующий набор цифр (HLA-A * 02:101) указывает, какой белок кодирует аллель, и они нумеруются последовательно в порядке их обнаружения. Любой HLA, у которого здесь другой номер, продуцирует другой белок (AKA имеет нуклеотидную замену, которая заменяет одну аминокислоту другой). Третий набор чисел (HLA-A * 02: 101:01) указывает на вариант аллеля, который имеет другую последовательность ДНК, но продуцирует тот же белок, что и нормальный ген. Последний набор чисел (HLA-A * 02: 101: 01:01) используется для обозначения полиморфизма одного или нескольких нуклеотидов в некодирующей области гена. Последний аспект именования HLA - это буква (HLA-A * 02: 101: 01: 01L). Всего шесть букв, каждая из которых имеет разное значение.

Этот момент вперед нужны дополнительные цитаты для проверка. Пожалуйста помоги улучшить эту статью от добавление цитат в надежные источники. Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален. Найдите источники: «История и название лейкоцитарных антигенов человека» – Новости · газеты · книги · ученый · JSTOR (Декабрь 2013) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения)

Создание системы

У человека может быть 2 антигенных белка на каждый генетический локус (по одному гену от каждого родителя). При первом обнаружении идентифицированные антигены были сгруппированы, создавая группы, в которых у одного человека было обнаружено не более двух антигенов на кластер. Группа серотипа «А» включала HL-A1, A2, A3, A9, A10, A11. Другой кластер, «B», содержал A7, A8, A12, A13, A14, A15. Было обнаружено, что антиген HL-A4 встречается на лимфоидных клетках. Поскольку «HL-антигены» больше не принадлежали к одной группе, потребовалась новая система именования.

В 1968 году впервые собрался Номенклатурный комитет ВОЗ по факторам системы HLA.^[3] Они создали систему, которая разделила HLA на HLA-A и HLA-B, A и B, соответствующие группе реактивных серотипов. Например, «HL-A2» стал HLA-A2, "HL-A7" стал HLA-B7 и "HL-A8" стал HLA-B8.

В этом расположении были ячейки, которые были «пустыми» или имели новые особенностиэти новые антигены были названы антигенами "W", и, поскольку они были переназначены в новые группы, например серотипы "A", они стали антигенами Aw или Bw. Было обнаружено, что некоторые антигены, которые ведут себя как антигены A и B, могут быть исключены на основании исключения «2-типа max». Таким образом была создана новая группа «С». Классификация C антигенов все еще продолжается, и они сохранили название Cw, поскольку многие серотипы еще не разработаны.

Классификация антигенов «А4» была сложной. Подмножество «A4» превратилось в антигены D-области, которые представляли собой большой кластер генов, кодирующих MHC класса II. Произошло несколько переименований. D-область имеет 8 основных кодирующих локусов, которые вместе образуют 3 разные группы белков; DP, DQ и DR. Антигены DRw были первыми, кто был расщеплен, процесс, упрощенный благодаря наличию инвариантной альфа-цепи, но осложненный 4 локусами бета-цепей (DRB1, DRB3, DRB4 и DRB5). Серотипы к DQ реагировали с альфа- и бета-цепями или с обеими изоформ. Правильной классификации в значительной степени способствовали секвенирование генов и ПЦР. Классификация и описание антигенов DP продолжается.

Генетика

Генетическая сложность типична для HLA

Именование человеческие лейкоцитарные антигены HLA "антигены"глубоко уходят корнями в историю открытия их серотипы и аллели. Нет сомнений в том, что терминология HLA может сбивать с толку, эта терминология является следствием сложной генетики, а также того, как были охарактеризованы эти антигены.

Историческая перспектива важна для понимания того, как были систематизированы HLA. При трансплантации органов цель состояла в том, чтобы объяснить реципиентам отторжение трансплантата и, конечно же, предотвратить отторжение в будущем. С этой точки зрения причиной отторжения оказались «антигены». Точно так же, как бактериальные антигены могут вызывать воспалительную реакцию, антигены HLA от донора органа вызвали воспалительную реакцию при помещении реципиенту. Это называется отторжением аллотрансплантата [allo = другое, трансплантат (медицинское) = трансплантат].

Чтобы объяснить отторжение в двух словах, можно сказать, что некоторые компоненты иммунной системы сильно различаются, эти агенты называются антигенами главной гистосовместимости (MHC). Антигены MHC вызывают отторжение неправильно подобранных трансплантатов органов. Изменчивость проистекает из генетики. С точки зрения эволюции человека, почему антигены MHC настолько изменчивы, когда многие другие человеческие белки не имеют вариабельности? Причина болезни "хозяин против трансплантата" может фактически проистекать из функций системы.

Использование слова аллоантиген фактически маскирует тот факт, что HLA нечасто являются аутоантигенами у донора, и, следовательно, их функция заключается не в качестве антигенов, а в чем-то другом. Но присвоение названий этим антигенам связано не с функцией, а с необходимостью сопоставления доноров органов с реципиентами.

Трансплантация и отторжение трансплантата

Простой пример антигена HLA, вызывающего отторжение
A1, A2, B7, B8 не вызывают реакции, потому что они есть как у донора, так и у реципиента, DR2 и DR3 обнаруживаются на лимфоидных клетках

В начале 1960-х некоторые врачи начали более агрессивные попытки трансплантация органов. Мало что знаю о факторы совместимости, они пытались трансплантировать между людьми и между нечеловеческими и людьми.^[11] Иммунодепрессанты какое-то время работало, но трансплантированные органы либо всегда терпели неудачу, либо пациенты умирали от инфекций. Пациенты получили кожу, лейкоцит или пожертвования почек от других доноров (называемых аллотрансплантаты, что означает прививки «разной генетики»). Если эти аллотрансплантаты были отклонены, было обнаружено, что ответ "отклонение" сопровождался антитело опосредованный агглютинация красных кровяных телец (см. рисунок).^[12] Начались поиски этих поверхностных антигенов клетки. Есть несколько процессов, с помощью которых антитела могут снижать функцию:

• Острое отторжение - антитела может привлекать лимфоциты и заставлять их лизировать клетки через иммунную систему. классический путь комплемента
• Антитела могут связываться и изменять функцию (например, поток жидкости или предотвращение связывания лигандов с рецепторами)
• Цитокин ответы, вызывающие системные реакции.

Можно идентифицировать разные антигены

На прилагаемом рисунке два похожих гаплотипы (неизвестные ранним клиницистам) идентичны, за исключением одного антиген в верхнем гаплотипе. Трансплантат не может быть отвергнут, но если отторжение все же происходит, этот аллотипический белок, аллоантигенв донорской ткани могли индуцировать доминантное алло-реактивное антитело у реципиента.

Анализ антисыворотки

Агглютинация HLA-A3 положительный красные кровяные клетки (Эритроциты) с аллореактивным анти-A3 антисыворотка содержащий Anti-A3 IgM

Анализ гемагглютинации. При создании иммунного ответа на антиген В-клетки пройти процесс созревания, от продукции поверхностного IgM до продукции сывороточного IgM, до созревания в плазматическая ячейка продуцирующий IgG. Реципиенты трансплантата, которые вызывают иммунный ответ, имеют как IgM, так и IgG. IgM можно использовать непосредственно в гемагглютинация пробирки, изображенные справа. IgM имеет 10 антигенсвязывающих участков на молекулу, что позволяет сшивать клетки. Затем антисыворотка, специфичная к HLA-A3, будет агглютинировать HLA-A3, несущие красные кровяные тельца, если концентрация IgM в антисыворотке достаточно высока. В качестве альтернативы, второе антитело к инварианту (F_c) область IgG можно использовать для перекрестного связывания антител на разных клетках, вызывая агглютинацию.

Анализ фиксации комплемента. В тест фиксации комплемента был модифицирован для анализа лизиса эритроцитов, опосредованного антисывороткой.

Анализ высвобождения хрома. Этот анализ измеряет высвобождение (биологического) радиоактивного хрома из клеток в результате активности клеток-киллеров. Эти клетки привлекаются антигенами класса I, которые либо несут чужеродные антигены, либо являются чужеродными для иммунной системы.

Роль гаплотипов в идентификации антигенов

У каждого человека по два HLA гаплотипы, кассета генов, переданная от каждого родителя. Частоты гаплотипов у европейцев находятся на высоком уровне. нарушение равновесия по сцеплению. Это означает, что частота некоторых гаплотипов намного выше, чем ожидалось, основанное на случайной сортировке генов-аллелей. Это способствовало открытию антигенов HLA, но было неизвестно исследователям-первопроходцам.

В таблицах в результате случайной трансплантации между двумя неродственными людьми была получена антисыворотка к одному аллоантигену. Обнаружив эти близкие, но неидентичные совпадения, процесс с несколько родственными гаплотипами поверхностных антигенов был идентифицирован для HLA A, а в таблице ниже HLA B в то время, однако, все они были сгруппированы вместе как HL-антигены. Слева совпадают антигены «B» и «cw» (B и C близки друг к другу, поэтому, если B совпадает, то C, вероятно, также совпадает), но антигены A не совпадают. Антисыворотка, продуцируемая реципиентом, скорее всего, будет А3, но если направление трансплантата обратное, А2 является вероятным аллоантигеном. Таким образом, два из первых трех аллоантигенов легко обнаружить благодаря схожести и частоте гаплотипов A2-B7 и A3-B7 (см. Пример 1).

В этих случаях совпадают A1 / A2, A2 / A3, A1 / A3, что снижает вероятность отклонения, поскольку многие из них связаны с данным гаплотипом. Иногда «рекомбинантный» A1-Cw7-B7 (редко), B7 становится аллоантигеном у реципиента с A1-Cw7-B8 (часто).

Это неравновесие по сцеплению у европейцев объясняет, почему в первую очередь были идентифицированы A1, A2, A3, «A7» [B7] и «A8» [B8]. Для идентификации других аллелей потребовалось бы значительно больше времени, потому что частоты были ниже, а гаплотипы, которые мигрировали в европейскую популяцию, подверглись уравновешиванию или были из нескольких источников.

Это генетический фон, на котором ученые пытались раскрыть и понять антигены гистосовместимости.

Список антигенов создан

В конце 1960-х учёный начал реагировать сыворотка от пациентов с отклонением трансплантата в донорские или «сторонние» ткани. Их сыворотка (жидкая часть крови при сгустках крови) была сенсибилизирована к донорским клеткам - это было аллореактивный. Тестируя различные антисыворотки от реципиентов, они смогли обнаружить некоторые с уникальной реактивностью. В результате ученым удалось идентифицировать несколько антигенов. Сначала первые антигены назывались антигенами Hu-1.^[13] и предварительно помечены как генные продукты человеческого эквивалента локуса гистосовместимости мыши (H2). В 1968 году было обнаружено, что сопоставление этих антигенов между донором и реципиентом почки увеличивает вероятность выживания почки у реципиента.^[14] Список антигенов все еще существует, хотя он был реорганизован, чтобы соответствовать тому, что мы узнали о генетике, уточнен и значительно расширен.

Распознаются лимфоциты, несущие антигены

Как изучение этих «отторжений» сыворотка и «алло» -антигены прогрессировали, были распознаны определенные паттерны распознавания антител. Первое важное наблюдение, сделанное в 1969 году, заключалось в том, что аллотипические антитела к «4» («Четыре») были обнаружены только на лимфоцитах, в то время как большинство антигенов, названных «LA», распознавали большинство клеток в организме.^[15]

Этот антиген группы «4» на лимфоцитах будет расширяться до «4a», «4b» и так далее, становясь серией «D» (антигены HLA-D (класс II)) DP, DQ и DR. Это сама по себе интересная история.

Антигены Hu-1 были переименованы в алло-антигены лимфоида человека (HL) (HL-As). Алло-антиген происходит из наблюдения, что переносимый белок у донора становится антигенным у реципиента. Это можно сравнить с аутоантиген, при котором у человека вырабатываются антитела к одному или нескольким собственным белкам. Это также предполагает, что донор и реципиент имеют разный генетический состав этих антигенов. После этого группа «LA» состояла из HL-A1, A2, A3, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 и A15 до тех пор, пока не потребовалось дальнейшее деление и переименование. Некоторые из вышеперечисленных антигенов, например HL-A1, похожи на HLA-A1, так как они одного серотипа. Некоторые из вышеперечисленных, например A5, не упоминаются в течение последних нескольких лет, так как были переименованы.

В ходе этих ранних исследований стало известно, что существуют ассоциации со многими аутоиммунными заболеваниями. И Гаплотип HLA A1-B8 связан с очень длинным фрагментом консервативного варианта хромосомы 6, который называется Гаплотип AH8.1. В этих исследованиях HL-A1,8 часто были связаны с заболеванием. Это сцепление не обязательно является функцией какого-либо гена, но является следствием пути эволюции AH8.1.

Подклассификация лимфоидных антигенов

Серия тестов на культивируемых клетках показала, что в группе «LA» в донорской ткани могут быть одни антигены, но не другие. Например, антисыворотка может реагировать определенным образом (на данной ткани):

• A1, A2, A7, A12
• A1, A3, A7, A8
• A1, A11, A8, A5
• A1, A8

Но не реагируйте по следующим шаблонам:

• A1, A2, A3, ...
• A1, A2, A11, ....
• A2, A3, A11, ....
• . . . A7, A8, A12

Серия серотипов HLA

Серия "А"

Если было типировано 2 члена серии (А1, 2, 3, 9, 10, 11), то реакции с третьим членом серии на донора не наблюдалось. Эту «эксклюзивность» отличает серия «А».^[16] Можно заметить сходство этого числового ряда с HLA-A серия, поскольку антигены серии «А» являются первыми шестью членами HLA-A. Случайно ученый обнаружил набор антител, распознающий только генные продукты из одного локуса, Ген HLA-A «антигены» представляют собой генные продукты. Подразумевается, что аллореактивная антисыворотка может быть инструментом генетической идентификации.

Серия "Б"

Вскоре после того, как антигены серии A были отделены от (быстро расширяющегося) списка антигенов, было определено, что другая группа также может быть отделена таким же образом. логичный линий. В эту группу вошли HL-A5, A7, A8, A12. Это стало серией «B». Обратите внимание на сходство серии «B» с несколькими первыми участниками. Серотипы HLA-B. Названия этих антигенов были обязательно изменены, чтобы соответствовать новой предполагаемой серии, к которой они были отнесены. От HL-A # к HLA-B #. Проблема заключалась в том, что в литературе использовалось «A7» и скоро «B7» будет использоваться как сокращение для HLA-B7.

Псевдо-сериал "w"

Поскольку к началу 1970-х годов было очевидно, что «антигены» кодируются разными сериями, неявными локусами, числовые списки стали несколько громоздкими. Многие группы открывали антигены. В этих случаях антигену было присвоено временное имя, например «RoMa2», и после обсуждения можно было назначить следующий открытый числовой слот, но не для серии «A» или «B», пока не будет проведено надлежащее тестирование. Чтобы обойти эту проблему, часто присваивали «мастерский» номер «w #», в то время как тестирование продолжало определять, к какой серии принадлежит антиген.

Серия "С"

Вскоре была обнаружена серия "C". Серотипировать серию C сложно, и аллели в этой серии все еще несут метку «w», обозначающую этот статус; кроме того, он напоминает нам, что серии C не назначались имена так же, как серии A и B, она имеет собственный числовой список Cw1, Cw2, Cw3.

Расширение и уточнение группы серотипов

К середине 1970-х годов генетические исследования наконец начали понимать простой список антигенов, была открыта новая серия «C» и, в свою очередь, генетические исследования определили порядок кодирования HLA-A, C, B и D. локусы на человеке 6p.^[17] В новой серии появились новые антигены; Cw1 и 2 были быстро заполнены, хотя набор Cw задерживался. Почти половина антигенов не могла быть определена серотипированием в начале 90-х годов. В настоящее время генетика определяет 18 групп.

В этот момент Dw все еще использовался для идентификации антигенов DR, DQ и DP. Способность идентифицировать новые антигены намного превосходила способность характеризовать эти новые антигены.

По мере того, как технология трансплантации была развернута по всему миру, стало ясно, что эти антигены были далеко не полным набором и на самом деле вряд ли могли быть полезны в некоторых регионах мира (например, в Африке или в потомках африканцев). Некоторые серотипирующие антитела оказались слабыми, с широкой специфичностью, и были обнаружены новые серотипы, которые более точно идентифицировали меньший набор антигенов. Эти широкие группы антигенов, такие как A9 и B5, были подразделены на «расщепленные» группы антигенов, A23 и A24 и B51 и B52, соответственно. По мере развития серотипирования HL-A развивалась и идентификация новых антигенов.

Генетическая идентификация

В начале 1980-х годов было обнаружено, что рестрикционный фрагмент отделяется от лиц, несущих HLA-B8 серотип. К 1990 году было обнаружено, что одно различие в аминокислотной последовательности между HLA-B44 (B * 4401 против B * 4402) может привести к отторжению аллотрансплантата. Это открытие, по-видимому, сделало стратегии сопоставления, основанные на серотипировании, проблематичными, если существовало много таких различий. В случае B44 антиген уже был отделен от группы широкого антигена B12. В 1983 году последовательности кДНК HLA-A3 и Cw3^[18] Все три последовательности хорошо сравнивались с антигенами MHC класса I. Западноевропейский HLA-B7 антиген был секвенирован (хотя первая последовательность имела ошибки и была заменена). В короткие сроки были секвенированы многие аллели HLA класса I, включая 2 аллеля Cw1.^[19]

К 1990 году начали понимать всю сложность антигенов HLA класса I. В то время, когда определялись новые серотипы, проблема множественных аллелей для каждого серотипа становилась очевидной при секвенировании нуклеотидов. RFLP анализ помог определить новые аллели, но секвенирование было более тщательным. На протяжении 1990-х годов были разработаны наборы для ПЦР, называемые наборами SSP-PCR, которые позволяли, по крайней мере, в оптимальных условиях, очистку ДНК, ПЦР и идентификацию аллелей в агарозном геле в течение 8-часового дня. Аллели, которые нельзя было четко идентифицировать по серотипу и ПЦР, можно было секвенировать, что позволило усовершенствовать новые наборы для ПЦР.

Такие серотипы, как B * 4401, B * 4402, B * 4403, каждый из которых преобладает среди серотипов B44, может быть определен с однозначной точностью. Молекулярная генетика значительно продвинула технологию HLA по сравнению с технологией серотипирования, но серотипирование все еще выживает. Серотипирование выявило наиболее похожие антигены, которые теперь образуют подгруппы HLA. Серотипирование может выявить, экспрессируется ли антиген, кодируемый соответствующим геном HLA. Аллель HLA, кодирующий неэкспрессируемый ген, называют «нулевым аллелем», например: HLA-B * 15: 01: 01: 02N. Уровень экспрессии также можно определить с помощью серотипирования, ген HLA, кодирующий антигены, который имеет низкую экспрессию белка на клеточной поверхности, называется «низкий экспрессионщик», например: HLA-A * 02: 01: 01: 02L.

использованная литература