WikiDer > Нервно-мышечные блокаторы

Neuromuscular blocking agents

Нервно-мышечные блокаторы, или сокращенно, NMBAs, являются химическими агентами, парализующими скелетные мышцы блокируя движение нейротрансмиттер на нервно-мышечное соединение. Их часто используют во время общей анестезии для оптимизации условий интубации и хирургического вмешательства, особенно для облегчения эндотрахеальная интубация[1] . Этот класс лекарств помогает уменьшить движение пациента, дыхание или диссинхронию вентилятора и позволяет снизить давление инсуффляции во время лапароскопии.[2][3] включая создание нервные импульсы. Имеет несколько показаний к применению в отделении интенсивной терапии. Это может помочь уменьшить охриплость голоса, а также уменьшить повреждение голосовых связок во время интубации. Кроме того, он играет важную роль в облегчении механическая вентиляция у пациентов с плохой функцией легких. В следующем разделе история нервно-мышечного блокирующего агента, его использование, механизмы, побочные эффекты, взаимодействия и фармакология будут подробно описаны и обсуждены.

История

Ранние открытия, вехи и развитие

В Южной Америке в XVI веке коренные жители добывали кураре, неочищенный экстракт, в основном из растений. Хондродендрон виды семейства Menispermaceae и Стрихнос виды семейства Loganiaceae.

Эдвард Бэнкрофт, химик и врач в 16 веке привез образцы сырой кураре из Южная Америка назад в Старый Свет. Эффект кураре исследовали Сэр Бенджамин Броди когда он вводил маленьким животным кураре, и обнаружил, что животные перестали дышать, но их можно было сохранить в живых, наполнив их легкие мехи. Это наблюдение привело к выводу, что кураре может парализовать дыхательные мышцы. Также экспериментировал Чарльз Уотертон в 1814 году, когда он ввел кураре трем ослам. Первому ослу сделали инъекцию в плечо, после чего он умер. У второго осла был жгут прикладывалась к передней ноге и вводилась дистальнее жгута. Осел жил, пока был наложен жгут, но умер после того, как его сняли. Третий осел после инъекции кураре казался мертвым, но был реанимирован с помощью мехов. Эксперимент Чарльза Уотертона подтвердил паралитический эффект кураре.

Еще одна веха в развитии NMBA была сделана французским физиологом. Клод Бернар когда он вводил кураре в лягушачьи лапы, мышца в ноге не сокращалась при прямой стимуляции нерва, но сокращалась при прямой стимуляции. Это показывает, что кураре действует на нервно-мышечное соединение.

Невролог Уолтер Фриман узнал о кураре и предложил Ричарду Гиллу, пациенту, страдающему от рассеянный склероз, что он попробует его использовать. Джилл привез из Эквадора 25 фунтов сырого кураре. Затем сырой кураре давали Сквибб и сыновья чтобы получить эффективное противоядие от кураре. В 1942 году Винтерстайнер и Датчер (двое ученых, работающих на Squibb and Sons) выделили алкалоид d-тубокурарин. Вскоре после этого они разработали препарат кураре под названием Интокострин.

В то же время в Монреале Гарольд Рэндалл Гриффит и его резидент Энид Джонсон в гомеопатической больнице вводили кураре молодому пациенту, перенесшему аппендэктомия. Это было первое использование NMBA в качестве миорелаксанта при анестезии.

В 1940-х, 1950-х и 1960-х годах произошло быстрое развитие нескольких синтетических NMBA. Галламин был первым синтетическим NMBA, использованным в клинической практике. Позже ученые разработали атракурий, векурноум, рокуроний, суксаметоний и панкуроний.

Устаревшее лечение

Триэтиодид галламина изначально разработан для предотвращения мышечных сокращений во время хирургических вмешательств. Тем не менее, он больше не продается в Соединенных Штатах, согласно Оранжевая книга FDA.

Медицинское использование

Эндотрахеальная интубация

Введение нервно-мышечных блокаторов (NMBA) во время анестезия может облегчить эндотрахеальная интубация.[4] Это может снизить частоту возникновения постинтубационной охриплости и повреждения дыхательных путей.[4]

Нервно-мышечные блокаторы короткого действия выбираются для эндотрахеальной интубации при коротких процедурах (<30 минут), и вскоре после интубации требуется нейромониторинг.[4] Варианты включают сукцинилхолин, рокуроний или векуроний, если Sugammadex доступен для блока быстрого разворота.[4]

Любые деполяризующие нервно-мышечные блокаторы короткого или промежуточного действия могут применяться для эндотрахеальной интубации при длительных процедурах (≥ 30 минут).[4] Варианты включают сукцинилхолин, рокуроний, векуроний, мивакурий, атракурий и цисатракурий.[4] Выбор среди этих NMBA зависит от доступности, стоимости и параметров пациента, которые влияют на метаболизм лекарств.

При необходимости интраоперационную релаксацию можно поддерживать с помощью дополнительной дозы недеполяризующего NMBA.[4]

Среди всех NMBA сукцинилхолин создает наиболее стабильные и самые быстрые условия интубации, поэтому он считается предпочтительным NMBA для быстрой индукции последовательности и интубации (RSII).[4] Альтернативы сукцинилхолину для RSII включают высокие дозы рокурония (1,2 мг / кг, что составляет 4 x ED95 доза) или отказ от NMBA с высокой дозой ремифентанил интубация.[4]

Облегчение операции

Недеполяризующие NMBA можно использовать для индукции расслабления мышц, что улучшает хирургические условия, в том числе лапароскопический, робот, брюшной и грудной процедуры.[4] Он может уменьшить подвижность пациента, мышечный тонус, дыхание или кашель против вентилятора и позволяет снизить инсуффляция давление при лапароскопии.[4] Назначение NMBA должно быть индивидуальным в соответствии с параметрами пациента. Тем не менее, многие операции могут быть выполнены без применения каких-либо NMBA, поскольку адекватная анестезия во время операции может обеспечить многие из теоретических преимуществ нервно-мышечной блокады.[4]

Механизм

Деполяризующий нервно-мышечный блокатор (сукцинилхолин)

Блок I фазы (деполяризация)

Сукцинилхолин взаимодействует с никотиновым рецептором, открывая канал и вызывая деполяризация из торцевая пластина, которые позже распространяются на соседние мембраны и приводят к деполяризации. В результате происходит дезорганизация сокращения мышечно-двигательного аппарата.[5] Позже, поскольку сукцинилхолин не может метаболизироваться и эффективно удаляться в синапсдеполяризованные мембраны остаются в состоянии деполяризации и не могут реагировать на дополнительные импульсы.[5] Эффект блока фазы I может быть усилен ингибиторы холинэстеразы которые еще больше замедляют метаболизм и удаление холинэстеразой.[5]

Блок II фазы (десенсибилизация):

При непрерывном воздействии сукцинилхолина начальная деполяризация концевой пластинки уменьшается, и начинается процесс реполяризации.[5] В результате широко распространенной устойчивой деполяризации синапсы в конечном итоге начинаютсяреполяризация. После реполяризации мембрана менее подвержена дополнительной деполяризации.[5]

Недеполяризующий нервно-мышечный блокирующий агент

В малых клинических дозах недеполяризующий нервно-мышечный блокатор действует преимущественно на никотиновый рецептор сайт для конкуренции с ацетилхолин.[5]В большей клинической дозе часть блокирующего агента может проникнуть в поры ионного канала и вызвать закупорку. Это ослабляет нервно-мышечную передачу и уменьшает действие ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например. неостигмин).[5] Недеполяризующие НБА могут также блокировать предконтактные натриевые каналы, которые мешают мобилизации ацетилхолина в нервных окончаниях.[5]

Сравнение типичного недеполяризующего мышечного рефлексанта (тубокарин) и деполяризующего мышечного рефлексанта (сукцинилхолина).[5]
ТубокураринСукцинилхолин
Фаза IФаза II
Прием тубокураринаДобавкаАнтагонистическийДополненный
Введение сукцинилхолинаАнтагонистическийДобавкаДополненный
Эффект неостигминаАнтагонистическийДополненныйАнтагонистический
Начальное возбуждающее действие на скелетные мышцыНиктоОбольщенияНикто
Ответ на тетанический раздражительНеустойчивый

(исчезать)

устойчивый

(не исчезать)

Неустойчивый

(исчезать)

Посттетаническое облегчениедаНетда
Скорость восстановления30-60 мин.4-8 мин> 20 мин.

Побочные эффекты

Использование сукцинилхолина, деполяризующего нервно-мышечного агента, может привести к гиперкалиемия, злокачественная гипертермия, миалгия, повышенное внутрижелудочное давление, повышенное внутриглазное давление, повышенное внутричерепное давление, сердечные аритмии (брадикардия является наиболее распространенным типом) и аллергические реакции.[4] Как следствие, он противопоказан пациентам с предрасположенностью к злокачественной гипертермии, денервирующие условия, сильные ожоги через 48 часов и тяжелая гиперкалиемия.

Для недеполяризующих NMBA, за исключением векурония, пипекурония, доксакуриума, цисатракурия, рокурония и рапакурония, они оказывают определенное сердечно-сосудистое действие.[5]Кроме того, тубокурарин может производить гипотония эффект, в то время как панкуроний может привести к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и небольшому увеличению сердечного выброса с небольшим увеличением или отсутствием увеличения системное сосудистое сопротивление, что является уникальным для неразрушающих NMBA.[5]

Взаимодействия

Некоторые препараты усиливают или подавляют реакцию на NMBA, что требует корректировки дозировки под контролем.

Комбинация NMBAs

В некоторых клинических случаях сукцинилхолин может вводиться до и после недеполяризующего NMBA или двух различных недеполяризующихся NMBA последовательно.[4] Комбинирование различных NMBA может привести к нервно-мышечной блокаде разной степени, поэтому лечение следует проводить с использованием монитор нервно-мышечной функции.

Введение недеполяризующего нервно-мышечного блокатора имеет антагонистический эффект на последующий блок деполяризации, индуцированный сукцинилхолином.[4] Если недеполяризующий NMBA вводится перед сукцинихолином, доза сукцинилхолина должна быть увеличена.

Назначение сукцинилхолина при последующем введении недеполяризующей нервно-мышечной блокады зависит от применяемого препарата. Исследования показали, что введение сукцинилхолиена перед недеполяризующим NMBA не влияет на эффективность мивакурий или рокуроний.[4] Но для векуроний и цисатракурий, это ускоряет начало действия, увеличивает эффективность и продлевает действие.[4]

Объединение двух недеполяризующих NMBA одного и того же химического класса (например, рокурония и векурония) дает аддитивный эффект, в то время как объединение двух недеполяризующих NMBA разного химического класса (например, рокурония и цисатракурия) дает синергетический ответ.[4]

Ингаляционные анестетики

Ингаляционные анестетики подавляют никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) и потенцируют нервно-мышечную блокаду с помощью недеполяризующих NMBA.[4] Это зависит от типа летучий анестетик (десфлуран > севофлуран > изофлуран > оксид азота), концентрации и продолжительности воздействия.[4]

Антибиотики

Тетрациклин, аминогликозиды, полимиксины и клиндамицин потенцировать нервно-мышечную блокаду путем ингибирования высвобождения ACh или десенсибилизация постсинпатических нАХР к АХ.[4] Это взаимодействие происходит в основном во время поддержания анестезии. Поскольку антибиотики обычно назначают после приема дозы NMBA, это взаимодействие необходимо учитывать при повторном введении NMBA.[4]

Противосудорожные препараты

Пациенты, получающие хроническое лечение, относительно устойчивы к недеполяризующим NMBA из-за ускоренного оформление.[4]

Литий

Литий структурно похож на другие катионы, такие как натрий, калий, магний и кальций, это заставляет литий активировать калиевые каналы, которые ингибируют нервно-мышечную передачу.[4] Пациенты, принимающие литий, могут иметь длительный ответ как на деполяризующие, так и на недеполяризующиеся NMBA.

Антидепрессанты

Сертралин и амитриптилин подавлять бутирилхолинэстераза и вызвать длительное паралич.[4] Мивакуриум вызывает длительный паралич у пациентов, хронически принимающих сертралин.[4]

Местные анестетики (МА)

Лос-Анджелес может усиливать эффекты деполяризации и недеполяризации NMBA посредством пре- и постсинаптических взаимодействий в NMJ.[4] Это может привести к достаточно высокому уровню в крови, чтобы усилить нервно-мышечный блок, вызванный NMBA.[4] Эпидурально вводится левобупивакаин и мепивакаин потенцировать амино-стероидные NMBA и отсрочить восстановление после нервно-мышечной блокады.[4]

Фармакология

Физиология нервно-мышечного соединения

Нервно-мышечные блокаторы оказывают свое действие, модулируя передачу сигнала в скелетных мышцах. Другими словами, потенциал действия - это деполяризация мембраны нейрона из-за изменения мембранного потенциала, превышающего пороговый потенциал приводит к генерации электрического импульса. Электрический импульс проходит по аксону пресинаптического нейрона в синапс с мышцей в нервно-мышечном соединении (НМС), вызывая сокращение мышц.[6]

Когда потенциал действия достигает терминала аксона, он запускает открытие каналы, управляемые ионами кальция, что вызывает приток Са2+. Ca2+ будет стимулировать высвобождение нейротрансмиттера в нейромедиатор, содержащий везикулы, путем экзоцитоз (везикула сливается с пресинпатической мембраной).[6]

Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) связывается с никотиновыми рецепторами на моторной концевой пластине, которая является специализированной областью постсинаптической мембраны мышечного волокна. Это связывание заставляет каналы никотиновых рецепторов открываться и допускать приток Na+ в мышечное волокно.[6]

Пятьдесят процентов высвободившегося ACh гидролизуется ацетилхолинэстеразой (AChE), а оставшаяся часть связывается с никотиновыми рецепторами на концевой пластинке двигателя. Когда ACh расщепляется AChE, рецепторы больше не стимулируются, и мышца может реполяризоваться.[6]

Если достаточно Na+ попадают в мышечное волокно, это вызывает увеличение мембранного потенциала от его потенциал покоя от -95 мВ до -50 мВ (выше порогового потенциала -55 В), что вызывает распространение потенциала действия по волокну. Этот потенциал распространяется по поверхности сарколемма. Сарколемма - это возбудимая мембрана, которая окружает сократительные структуры, известные как миофибриллы которые расположены глубоко в мышечном волокне. Чтобы потенциал действия достиг миофибрилл, потенциал действия перемещается по поперечные канальцы (Т-канальцы), которые соединяют сарколемму и центр волокна.[6]

Позже потенциал действия достигает саркоплазматический ретикулум в котором хранится Ca2+ необходим для сокращения мышц и вызывает Ca2+ чтобы высвободиться из саркоплазматического ретикулума.[6]

Фармакологический деполяризующий NMBA

Фармакология сукцинихолина

(для клинического использования доступен только деполяризующий NMBA)

Сукцинихолин (также известный как диацетилхолин или хлорид суксаметония) имеет самое быстрое начало и самую короткую продолжительность из всех NMBA. Он показан для быстрой последовательной интубации. Его вводят внутривенно. В течение 30 секунд пациент почувствует фасцикуляция из-за деполяризации мышечных нейронных волокон и спустя секунды, вялый паралич произойдет.[4]

Дозировка / начало действия

Внутривенная доза 1-1,5 мг / кг или 3-5 раз в сутки95

Паралич наступает через одну-две минуты.

Клиническая продолжительность действия (время от введения препарата до восстановления однократной дозы до 25% от исходного уровня) составляет 7-12 минут.

Если внутривенный доступ недоступен, внутримышечное введение 3-4 мг / кг. Паралич наступает через 4 минуты.

Использование инфузии сукцинилхолина или повторное болюсное введение повышают риск блокады фазы II и длительного паралича. Фаза II блокады наступает после приема больших доз (> 4 мг / кг). Это происходит, когда потенциал действия постсинаптической мембраны возвращается к исходному уровню, несмотря на присутствие сукцинилхолина, и вызывает продолжающуюся активацию никотиновых рецепторов ацетилхолина.[4]

Фармакокинетика

Сукцинилхолин метаболизируется бутирилхолинэстеразой (также известной как псевдохолинэстераза или холинэстераза плазмы).[4]

Побочные эффекты сукцинилхолина

Противопоказания: злокачественная гипертермия, состояния денервации, большие ожоги через 48 часов и тяжелая гиперкалиемия.

Гиперкалиемия, злокачественная гипертермия, миалгии, повышение внутрижелудочного давления, повышение внутриглазного давления, повышение внутричерепного давления, сердечная недостаточность. аритмии и аллергические реакции[4]

Свойства деполяризующего нервно-мышечного блокатора (сукцинилхолина).[5]
Препарат, средство, медикаментМесто ликвидацииКлиренс (мл / кг / мин)Приблизительная продолжительность действия (мин)
СукцинилхолинПлазма ЧЭ2 (100%)Данные не найдены< 8

Фармакология недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов

Скорость начала зависит от эффективности препарата, более высокая эффективность связана с более медленным началом блока. Рокурониум с ЭД95 0,3 мг / кг внутривенно имеет более быстрое начало, чем Vecuronium, при ЭД95 0,05 мг / кг.[4]

Стероидные соединения

Стероидные соединения - рокуроний и векуроний являются препаратами средней продолжительности действия, в то время как панкуроний и пипекуроний являются препаратами длительного действия.[4]

Сравнение фармакокинетики недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов[4]
Нервно-мышечные блокаторыДозированиеВремя началаПродолжительностьФармакокинетика, меры предосторожности и побочные эффекты
Рокуроний0,6 мг / кг (2 x ED95)

поддерживающая доза: 0,1 мг / кг или инфузия в дозе 5-12 мкг / кг / мин.

1,5-3 минуты30-70 минутСамое быстрое начало действия, альтернатива сукцинилхолину для быстрой интубации

Объем распределения 0,3-0,7 л / кг, выводится в основном через желчный путь

Векуроний0,1 мг / кг или 2 раза ED95 на 3-4 минуты

поддерживающая доза: 0,01 мг / кг или инфузия 1-2 мкг / кг / мин.

3-4 минуты25-50 минутОбъем распределения 0,4 л / кг. Нервно-мышечный мониторинг необходим для пациентов с заболеваниями почек или печени, которые могут иметь длительную реакцию на векуронию.
Панкуроний0,1 мг / кг (1,5 x ED95) в течение 3-5 минут

поддерживающая доза: 0,02 мг / кг

3-5 минут60-120 минутРедко используется из-за высокой частоты послеоперационной остаточной нервно-мышечной слабости и причины тахикардия из-за прямого симпатомиметическая стимуляция и блокирование сердечные мускариновые рецепторы.

Объем распределения от 0,2 до 0,3 л / кг, выводится в основном через почки, с экскрецией с желчью 20%, избегается у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Атракуриум0,5 мг / кг или 2 раза ED95 в течение 3-5 минут

поддерживающая доза: 0,1 мг / кг или скорость инфузии 10-20 мкг / кг / мин.

3-5 минут30-45 минутпобочные эффекты: гиперемия кожи, гипотензия и тахикардия из-за повышения уровня гистамина в плазме

Объем распределения составляет 0,15 л / кг, метаболизм атракурия не зависит от функции печени и почек.

Метаболизируется неспецифической плазмой эстераза-опосредованный гидролиз и неферментативное разложение, зависящее от pH и температуры, называемое Устранение Хофмана

Цисастракурий0,15-0,2 мг / кг или 3 раза ED95 в течение 4-7 минут

поддерживающая доза: 0,01 мг / кг или инфузия 1-3 мкг / кг / мин под контролем нервно-мышечного мониторинга

4-7 минут35-50 минутОбъем распределения составляет 0,16 л / кг, метаболизируется путем элиминации Гофмана.
Мивакуриум0,2 мг / кг или 3 раза ED95 на 3-4 минуты

поддерживающая доза: 0,1 мг / кг или инфузия от 5 до 8 мкг / кг / мин под контролем нервно-мышечного мониторинга

3-4 минуты15-20 минутОбъем распределения 0,2 л / кг, метаболизируется бутирилхолинэстераза и не следует применять пациентам с дефицитом бутирилхолинэстеразы

Это можно исправить неостигмином или эдрофоний.


Сравнение свойств недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов.[5]
Препарат, средство, медикаментМесто ликвидацииКлиренс (мл / кг / мин)Примерная эффективность по отношению к тубокурарину
Производные изохинолина
ТубокураринПочки (40%)2.3-2.41
АтракуриумСпонтанный5-61.5
ЦисатракуриумВ основном спонтанно2.71.5
ДоксакуриумПочки2.76
МетокуринПочки (40%)1.24
МивакуриумПлазменный ЧЭ270-954
Производные стероидов
ПанкуронийПочки (80%)1.7-1.86
ПипекурониумПочки (60%) и печень2.5-3.06
РапакуронийПечень6-110.4
РокуронийПечень (75-90%) и почки2.90.8
ВекуронийПечень (75-90%) и почки3-5.36

использованная литература

  1. ^ Джахроми, Бехдад, Кнежевич, Небойша и Ник, доктор медицинских наук. (2020). Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай. A&A практика, 14, e01334. https://doi.org/10.1213/XAA.0000000000001334
  2. ^ Джахроми, Бехдад, Кнежевич, Небойша, Ник, доктор медицинских наук. Мониторинг нервно-мышечного блока у пациентов с омоложением лица: клинический случай. A A Pract. 2020; 14 (13): e01334. DOI: 10.1213 / XAA.0000000000001334.
  3. ^ Блобнер М., Фрик К.Г., Штойбле Р.Б. и др. Нервно-мышечная блокада улучшает хирургические условия (NISCO). Хирургия эндоскопии. 2015; 29: 627–636.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй Брулл, Сорин; Нагиб, Мохамед. «Клиническое применение нервно-мышечных блокаторов в анестезии». Своевременно. Получено 20 апреля 2020.
  5. ^ а б c d е ж г час я j k л м Кацунг, Бертрам Г. (2011). Базовая и клиническая фармакология (8-е изд.). Lange Medical Books / McGraw-Hill. С. 446–461. ISBN 9780071179683.
  6. ^ а б c d е ж «Нервно-мышечный переход | Структура, функция, краткое изложение и клинические данные». Человеческая память. 2019-11-26. Получено 2020-04-22.