WikiDer > Стероидогенный белок острой регуляции

Steroidogenic acute regulatory protein
стероидогенный белок острой регуляции
Идентификаторы
СимволСТАР
Ген NCBI6770
HGNC11359
OMIM600617
RefSeqNM_000349
UniProtP49675
Прочие данные
LocusChr. 8 p11.2

В стероидогенный белок острой регуляции, обычно называемый СТАР (STARD1), это транспортный белок что регулирует холестерин перевод в митохондрии, который является лимитирующим шагом в производстве стероидный препарат гормоны. Он в основном присутствует в стероид-продуцирующих клетках, включая клетки тека и лютеиновые клетки в яичник, Клетки Лейдига в яички и типы клеток в кора надпочечников.

Функция

Холестерин необходимо перенести из внешнего митохондриальный мембрана к внутренней мембране, где цитохром P450scc фермент (CYP11A1) расщепляет боковую цепь холестерина, что является первым ферментативным этапом во всем синтезе стероидов. Водную фазу между этими двумя мембранами не могут пересечь липофильный холестерин, если в этом процессе не участвуют определенные белки. Исторически было предложено несколько белков для облегчения этого переноса, включая: белок-носитель стерола 2 (SCP2), стероидогенный активатор полипептид (SAP), периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR или белок-транслокатор, TSPO) и StAR. Теперь ясно, что этот процесс в первую очередь опосредуется действием StAR.

Механизм, с помощью которого StAR вызывает движение холестерина, остается неясным, поскольку он, по-видимому, действует извне митохондрий, и его попадание в митохондрии завершает свою функцию. Выдвигались разные гипотезы. Некоторые связаны с тем, что StAR переносит холестерин как шаттл.[1][2] Хотя StAR может сам связывать холестерин,[3] непомерное количество молекул холестерина, которые переносит белок, указывает на то, что он должен действовать как холестериновый канал вместо челнока. Другое мнение состоит в том, что это заставляет холестерин выталкиваться из внешней мембраны во внутреннюю (десорбция холестерина).[4] StAR может также способствовать образованию участков контакта между внешней и внутренней мембранами митохондрий, что способствует притоку холестерина. Другой предполагает, что StAR действует вместе с PBR, вызывая движение Cl из митохондрий, чтобы облегчить формирование сайта контакта. Однако доказательства взаимодействия между StAR и PBR остаются неуловимыми.

Структура

У человека ген StAR расположен на хромосома 8p11.2, а белок состоит из 285 аминокислот. Сигнальная последовательность StAR, которая направляет его в митохондрии, отсекается в два этапа с импортом в митохондрии. Фосфорилирование на серин в позиции 195 увеличивает свою активность.[5]

Область StAR, важная для стимулирования передачи холестерина, - это Связанный со StAR домен передачи (Домен START). StAR является прототипным членом семейства белков START-домена и, таким образом, также известен как STARD1 для «белка 1, содержащего START-домен».[6] Предполагается, что домен START образует карман в StAR, который связывает одиночные холестерин молекулы для доставки в P450scc.

Ближайший гомолог в СтАР MLN64 (STARD3).[7] Вместе они составляют подсемейство StarD1 / D3 белков, содержащих домен START.

Производство

StAR - это митохондриальный белок, который быстро синтезируется в ответ на стимуляцию клетки производить стероид. Гормоны, которые стимулируют его производство, зависят от типа клеток и включают: лютеинизирующий гормон (LH), АКТГ и ангиотензин II.

На клеточном уровне StAR обычно синтезируется в ответ на активацию лагерь вторая система обмена сообщениями, хотя другие системы могут быть задействованы даже независимо от лагерь.[8]

СтАР до сих пор был обнаружен во всех тканях, которые могут продуцировать стероиды, включая надпочечник кора головного мозга гонады, то мозг и нечеловеческий плацента.[9] Одно известное исключение - плацента человека.

Вещества, подавляющие активность StAR, например перечисленные ниже, могут вызывать эндокринные нарушения эффекты, включая изменение уровня стероидных гормонов и фертильность.

  1. Алкоголь[10]
  2. DEHP[11] и ДАД[12]
  3. Перметрин[13] и циперметрин[14]
  4. DES и арсенит[15]
  5. BPA

Патология

Мутации в гене StAR причина липоидная врожденная гиперплазия надпочечников (липоидный CAH), при котором пациенты вырабатывают мало стероидов и могут умереть вскоре после рождения.[9] Мутации, которые менее серьезно влияют на функцию StAR, приводят к неклассическому липоидному CAH или семейная недостаточность глюкокортикоидов тип 3.[16][17]Все известные мутации нарушают функцию StAR, изменяя его домен START. В случае мутации StAR фенотип не проявляется до рождения, поскольку плацентарный стероидогенез человека не зависит от StAR.

На клеточном уровне недостаток StAR приводит к патологическому накоплению липид внутри клеток, особенно это заметно в коре надпочечников, как видно на модели мыши. В яички не опускаются и резидентные стероидогенные Клетки Лейдига умеренно затронуты. В раннем детстве яичник щадят, поскольку он не экспрессирует StAR до полового созревания. После полового созревания отмечаются скопления липидов и признаки нарушения функции яичников.[нужна цитата]

StAR-независимый стероидогенез

Хотя потеря функционального StAR у человека и мыши катастрофически снижает продукцию стероидов, она не устраняет ее полностью, что указывает на существование StAR-независимых путей для образования стероидов. Помимо человека плацентаэти пути считаются второстепенными для эндокринной продукции.

Неясно, какие факторы катализируют независимый от СТАР стероидогенез. Кандидаты включают оксистерины который можно свободно преобразовать в стероид[18] и повсеместный MLN64.

Новые роли

Недавние результаты показывают, что StAR может также передавать холестерин второму митохондриальному ферменту, стерол-27-гидроксилаза. Этот фермент превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин. Таким образом, это может быть важно для первого шага в одном из двух путей производства желчные кислоты посредством печень (альтернативный путь).[19]

Фактические данные также показывают, что присутствие StAR в типе иммунная клетка, то макрофаг, где он может стимулировать выработку 27-гидроксихолестерина.[20][21] В этом случае 27-гидроксихолестерин сам по себе может быть полезен против образования воспалительный факторы, связанные с сердечно-сосудистые заболевания. Важно отметить, что ни одно исследование еще не выявило связи между потерей StAR и проблемами с производством желчной кислоты или повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Недавно было обнаружено, что StAR экспрессируется в сердечных фибробластах в ответ на ишемическое повреждение, вызванное инфарктом миокарда. В этих клетках он не проявляет очевидной стероидогенной активности de novo, о чем свидетельствует отсутствие ключевых стероидогенных ферментов расщепления боковой цепи цитохрома P450 (CYP11A1) и 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (3βHSD). Было обнаружено, что StAR оказывает антиапоптотическое действие на фибробласты, что может позволить им пережить начальный стресс инфаркта, дифференцироваться и функционировать в восстановлении тканей в месте инфаркта.[22]

История

Белок StAR был впервые идентифицирован, охарактеризован и назван Доктор Дуглас Стокко в Центр медицинских наук Техасского технологического университета в 1994 г.[23] Роль этого белка в липоидном ХАГ была подтверждена в следующем году в сотрудничестве с Доктор Вальтер Миллер на Калифорнийский университет в Сан-Франциско.[24] Вся эта работа следует за первоначальными наблюдениями за появлением этого белка и его фосфорилированной формы, совпадающими с факторами, вызвавшими выработку стероидов доктором Нанетт Орм-Джонсон во время Университет Тафтса.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Kallen CB, Billheimer JT, Summers SA, Stayrook SE, Lewis M, Strauss III JF (октябрь 1998 г.). «Стероидогенный белок острого регулирования (StAR) представляет собой белок-переносчик стерола». J. Biol. Chem. 273 (41): 26285–8. Дои:10.1074 / jbc.273.41.26285. PMID 9756854.
  2. ^ Бозе Х.С., Уиттал Р.М., Болдуин М.А., Миллер В.Л. (июнь 1999 г.). «Активная форма стероидогенного белка острой регуляции, StAR, по-видимому, представляет собой расплавленную глобулу». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (13): 7250–5. Дои:10.1073 / пнас.96.13.7250. ЧВК 22068. PMID 10377400.
  3. ^ Roostaee A, Barbar E, Lehoux JG, Lavigne P (июнь 2008 г.). «Связывание холестерина является предпосылкой для активности стероидогенного острого регуляторного белка (StAR)». Biochem. J. 412 (3): 553–62. Дои:10.1042 / BJ20071264. PMID 18341481.
  4. ^ Кристенсон Л.К., Штраус III Дж. Ф. (2001). «Стероидогенный белок острого регулирования: обновленная информация о его регуляции и механизме действия». Arch. Med. Res. 32 (6): 576–86. Дои:10.1016 / S0188-4409 (01) 00338-1. PMID 11750733.
  5. ^ Аракан Ф., Король С.Р., Ду И, Каллен С.Б., Уолш Л.П., Ватари Х., Стокко Д.М., Штраус Дж.Ф. (декабрь 1997 г.). «Фосфорилирование стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) модулирует его стероидогенную активность». J. Biol. Chem. 272 (51): 32656–62. Дои:10.1074 / jbc.272.51.32656. PMID 9405483.
  6. ^ Ponting CP, Aravind L (апрель 1999 г.). «START: липид-связывающий домен в StAR, HD-ZIP и сигнальных белках». Trends Biochem. Наука. 24 (4): 130–2. Дои:10.1016 / S0968-0004 (99) 01362-6. PMID 10322415.
  7. ^ Альпы F, Томазетто C (июнь 2006 г.). «MLN64 и MENTHO, два медиатора эндосомального транспорта холестерина». Biochem. Soc. Транс. 34 (Pt 3): 343–5. Дои:10.1042 / BST0340343. PMID 16709157.
  8. ^ Stocco DM, Wang X, Jo Y, Manna PR (ноябрь 2005 г.). «Множественные сигнальные пути, регулирующие стероидогенез, и экспрессия стероидогенного острого регулирующего белка: более сложны, чем мы думали». Молекулярная эндокринология. 19 (11): 2647–59. Дои:10.1210 / я.2004-0532. PMID 15831519.
  9. ^ а б Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR (март 2006 г.). «Фенотипические вариации липоидной врожденной гиперплазии надпочечников». Педиатр Эндокринол Рев. 3 (3): 258–71. PMID 16639391.
  10. ^ Шривастава В.К., Виджаян Э., Хини Дж.К., Дис В.Л. (октябрь 2005 г.). «Влияние этанола на фолликулостимулирующий гормон-индуцированный стероидогенный острый регуляторный белок (StAR) в культивируемых клетках гранулезы крысы». Алкоголь. 37 (2): 105–11. Дои:10.1016 / j.alcohol.2006.01.001. PMID 16584974.
  11. ^ Кариязоно Й, Таура Дж, Хаттори Й, Исии Й, Наримацу С., Фудзимура М., Такеда Т., Ямада Х (декабрь 2015 г.). «Влияние внутриутробного воздействия эндокринных деструкторов на стероидогенез плода, регулируемое осью гипофиз-гонады: исследование на крысах, использующих различные способы введения». Журнал токсикологических наук. 40 (6): 909–16. Дои:10.2131 / jts.40.909. PMID 26558472.
  12. ^ Мотохаши М., Вемпе М.Ф., Муто Т., Окаяма Ю., Кансаку Н., Такахаши Н., Икегами М., Асари М., Вакуи С. (2016). "В утробе-экспонированный di (п-бутил) фталат вызывает дозозависимые, возрастные изменения морфологии и ферментов биосинтеза тестостерона / ассоциированных белков митохондрий клеток Лейдига у крыс ». Журнал токсикологических наук. 41 (2): 195–206. Дои:10.2131 / jts.41.195. PMID 26961603.
  13. ^ Цзинь, Юаньсян; Лю, Цзинвэнь; Ван, Линган; Чен, Руджиа; Чжоу, Ченг; Ян, Юэфэн; Лю, Вэйпин; Фу, Чжэнвэй (2012). «Воздействие перметрина в период полового созревания может энантиоселективно вызвать репродуктивную токсичность у мышей». Environment International. 42: 144–151. Дои:10.1016 / j.envint.2011.05.020. ISSN 0160-4120. PMID 21745691.
  14. ^ Ван, Хуа; Ван, Цюнь; Чжао, Сянь-Фэн; Лю, Пин; Мэн, Сю-Хун; Ю, Тао; Цзи, Ян-Ли; Чжан, Хэн; Чжан, Ченг; Чжан, Инь; Сюй, Де-Сян (2009). «Воздействие циперметрина во время полового созревания нарушает синтез тестостерона за счет подавления StAR в семенниках мышей». Архив токсикологии. 84 (1): 53–61. Дои:10.1007 / s00204-009-0479-у. ISSN 0340-5761. PMID 19862501. S2CID 22210562.
  15. ^ Кларк Б.Дж., Cochrum RK (2007). «Стероидогенный белок острого регулятора как цель эндокринного нарушения мужской репродуктивной системы». Обзоры метаболизма лекарств. 39 (2–3): 353–370. Дои:10.1080/03602530701519151. PMID 17786626. S2CID 26531354.
  16. ^ Бейкер Б., Лин Л., Ким С.Дж., Раза Дж., Смит С.П., Миллер В.Л., Акерманн Дж.С. (декабрь 2006 г.). «Неклассическая врожденная липоидная гиперплазия надпочечников: новое нарушение стероидогенного острого регуляторного белка с очень поздним проявлением и нормальными мужскими гениталиями». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 91 (12): 4781–5. Дои:10.1210 / jc.2006-1565. ЧВК 1865081. PMID 16968793.
  17. ^ Метерелл Л.А., Навилль Д., Халаби Дж., Бегеот М., Хюбнер А., Нюрнберг Дж., Нюрнберг П., Грин Дж., Томлинсон Дж. В., Крон Н. П., Лин Л., Расин М., Берни Д. М., Акерман Дж. К., Арльт В., Кларк А. Дж. (Октябрь 2009 г. ). «Неклассическая липоидная врожденная гиперплазия надпочечников, маскирующаяся под семейную недостаточность глюкокортикоидов». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (10): 3865–3871. Дои:10.1210 / jc.2009-0467. ЧВК 2860769. PMID 19773404.
  18. ^ Хатсон JC (январь 2006 г.). «Физиологические взаимодействия между макрофагами и клетками Лейдига». Exp. Биол. Med. (Мэйвуд). 231 (1): 1–7. Дои:10.1177/153537020623100101. PMID 16380639. S2CID 43006988.
  19. ^ Холл Е.А., Рен С., Хайлемон П.Б., Родригес-Агудо Д., Редфорд К., Маркес Д., Канг Д., Гил Дж., Пандак В.М. (апрель 2005 г.). «Обнаружение стероидогенного белка острой регуляции, StAR, в клетках печени человека». Biochim Biophys Acta. 1733 (2–3): 111–119. Дои:10.1016 / j.bbalip.2005.01.004. PMID 15863358.
  20. ^ Ма И, Рен С., Пандак В. М., Ли Х, Нин И, Лу Ц., Чжао Ф, Инь Л (декабрь 2007 г.). «Влияние воспалительных цитокинов на экспрессию стероидогенного острого регуляторного белка в макрофагах». Воспаление Res. 56 (12): 495–501. Дои:10.1007 / s00011-007-6133-3. PMID 18210233. S2CID 21308251.
  21. ^ Тейлор Дж. М., Бортвик Ф, Бартоломью С., Грэм А. (июнь 2010 г.). «Сверхэкспрессия стероидогенного белка острой регуляции увеличивает отток холестерина из макрофагов к аполипопротеину AI». Cardiovasc Res. 86 (3): 526–534. Дои:10.1093 / cvr / cvq015. PMID 20083572.
  22. ^ Анука Е., Йивги-Охана Н., Эймерл С., Гарфинкель Б., Меламед-Бук Н., Чепуркол Е., Аравот Д., Зинман Т., Шайнберг А., Хоххаузер Е., Орли Дж. (Сентябрь 2013 г.). «Инфаркт-индуцированный стероидогенный острый регулирующий белок: роль выживания в сердечных фибробластах». Мол Эндокринол. 27 (9): 1502–1517. Дои:10.1210 / me.2013-1006. ЧВК 5415234. PMID 23831818.
  23. ^ Кларк Б.Дж., Уэллс Дж., Кинг С.Р., Stocco DM (ноябрь 1994 г.). «Очистка, клонирование и экспрессия нового митохондриального белка, индуцированного лютеинизирующим гормоном, в опухолевых клетках Лейдига мыши MA-10. Характеристика стероидогенного белка острой регуляции (StAR)». J Biol Chem. 269 (45): 28314–28322. PMID 7961770.
  24. ^ Лин Д., Сугавара Т., Штраус III Дж. Ф., Кларк Б. Дж., Стокко Д. М., Сэнгер П., Рогол А., Миллер В. Л. (март 1995 г.). «Роль стероидогенного острого регуляторного белка в стероидогенезе надпочечников и гонад». Наука. 267 (5205): 1828–1831. Дои:10.1126 / science.7892608. PMID 7892608.
  25. ^ Крюгер Р.Дж., Орм-Джонсон Н.Р. (август 1983 г.). «Острая стимуляция адренокортикотропным гормоном кортикостероидогенеза надпочечников». J Biol Chem. 258 (16): 10159–10167. PMID 6309771.

внешняя ссылка