WikiDer > Белок репарации ДНК XRCC4

DNA repair protein XRCC4
XRCC4
Белок XRCC4 PDB 1fu1.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыXRCC4, SSMED, восстановление с помощью рентгеновских лучей, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 4, перекрестное восстановление с помощью рентгеновского излучения, дополняющее 4
Внешние идентификаторыOMIM: 194363 MGI: 1333799 ГомолоГен: 2555 Генные карты: XRCC4
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение XRCC4
Геномное расположение XRCC4
Группа5q14.2Начинать83,077,498 бп[1]
Конец83,353,787 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE XRCC4 210813 s в формате fs.png

PBB GE XRCC4 205071 x at fs.png

PBB GE XRCC4 205072 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7518

108138

Ансамбль

ENSG00000152422

ENSMUSG00000021615

UniProt

Q13426

Q924T3

RefSeq (мРНК)

NM_003401
NM_022406
NM_022550
NM_001318012
NM_001318013

NM_028012

RefSeq (белок)

NP_082288

Расположение (UCSC)Chr 5: 83.08 - 83.35 МбChr 13: 89.77 - 90.09 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок репарации ДНК XRCC4 также известный как Рентгеновский ремонт перекрестно комплементарный белок 4 или же XRCC4 это белок что у человека кодируется XRCC4 ген. Помимо людей, белок XRCC4 также экспрессируется во многих других многоклеточные животные, грибы И в растения.[5] Белок 4, перекрестно комплементарный для восстановления рентгеновских лучей, является одним из нескольких основных белки участвует в негомологичное соединение концов (NHEJ) путь к восстановлению ДНК двухрядные разрывы (DSB).[6][7][8]

NHEJ требует двух основных компонентов для успешного завершения. Первый компонент - это кооперативная привязка и фосфорилирование из артемида каталитической субъединицей ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-PKcs). Артемида расщепляет концы поврежденной ДНК, чтобы подготовить ее к перевязка. Второй компонент включает связывание ДНК с ДНК-лигазой IV (LigIV), с помощью XRCC4, с помощью Cernunnos-XLF. ДНК-PKcs и XRCC4 привязаны к Ku70 / Ku80 гетеродимеры, которые связаны с концами ДНК.[9]

Поскольку XRCC4 является ключевым белком, который обеспечивает взаимодействие LigIV с поврежденной ДНК и, следовательно, лигирование концов, было обнаружено, что мутации в гене XRCC4 вызывают эмбриональную летальность у мышей и подавление развития и иммунодефицит в людях.[9] Кроме того, определенные мутации в гене XRCC4 связаны с повышенным риском рака.[10]

Двухрядные разрывы

Основная статья: двухрядные разрывы

DSB в основном вызываются свободными радикалами, генерируемыми ионизирующим излучением в окружающей среде и побочными продуктами, которые постоянно выделяются во время клеточного метаболизма. DSB, которые не восстанавливаются эффективно, могут привести к потере важных генов, кодирующих белок, и регуляторных последовательностей, необходимых для экспрессии генов, необходимых для жизни клетки.[8][11] DSB, которые не могут полагаться на недавно скопированную сестринскую хромосому, генерируемую репликацией ДНК, чтобы заполнить пробел, войдут в путь NHEJ. Этот метод восстановления очень важен, поскольку он является крайней мерой для предотвращения потери длинных участков хромосомы.[8][12] NHEJ также используется для восстановления DSB, созданных во время V (D) J рекомбинация когда участки генов перестраиваются для создания уникальных участков связывания антигена антител и рецепторов Т-клеток.[8]

Источники повреждения ДНК

Повреждение ДНК происходит очень часто и возникает в результате воздействия множества экзогенных и эндогенных генотоксических источников.[11] Один из них включает ионизирующего излучения, Такие как γ-излучение и Рентгеновские лучи, которые ионизируют группы дезоксирибозы в основной цепи ДНК и могут индуцировать DSB.[8] Активные формы кислорода, ROS, Такие как супероксид (O2– • ), пероксид водорода (ЧАС2О2), гидроксильные радикалы (HO•), и синглетный кислород (1О2), также могут продуцировать DSB в результате ионизирующего излучения, а также естественных клеточных метаболических процессов.[13] DSB также могут быть вызваны действием ДНК-полимераза при попытке копировать ДНК над Ник это было внесено в результате повреждения ДНК.[8][11]

Последствия DSB

Есть много видов Повреждение ДНК, но DSB, в частности, наиболее вредны, поскольку обе нити полностью отделены от остальной части хромосома. Если эффективный механизм репарации не существует, концы ДНК могут в конечном итоге разрушиться, что приведет к необратимой потере последовательности.[8] Двухцепочечный разрыв в ДНК также предотвращает репликация от производства, что привело к получению неполной копии этого конкретного хромосома, нацеливая ячейку на апоптоз. Как и все повреждения ДНК, DSB могут привнести новые мутации что в конечном итоге может привести к рак.[8][11]

Способы ремонта DSB

Существует два метода ремонта DSB в зависимости от того, когда произошло повреждение во время митоз.[6] Если DSB происходит после того, как репликация ДНК завершилась, продолжается S-фаза клеточный цикл, то Путь восстановления DSB буду использовать гомологичная рекомбинация путем спаривания с вновь синтезированной дочерней цепью для восстановления разрыва. Однако, если DSB генерируется до синтеза сестринской хромосомы, то требуемая матричная последовательность будет отсутствовать.[8] Для этого обстоятельства Путь NHEJ обеспечивает решение для восстановления разрыва и является основной системой, используемой для восстановления DSB у людей и многоклеточных эукариот.[6][8][9][13] Во время NHEJ очень короткие участки комплементарной ДНК, по 1 п.н. или более за раз, гибридизуются вместе, а выступающие части удаляются. В результате эта конкретная область генома теряется навсегда, а удаление может привести к раку и преждевременному старению.[8][12]

Характеристики

Ген и белок

XRCC4 человека ген расположен на хромосома 5, в частности, 5q14.2. Этот ген содержит восемь экзоны и три мРНК варианты транскрипции, которые кодируют два разных изоформы белка. Вариант транскрипта 1, мРНК, RefSeq NM_003401.3, имеет длину 1688 п.н. и является самым коротким из трех вариантов. Отсутствует короткая последовательность в 3 ' кодирующая область по сравнению с вариантом 2. Изоформа 1 содержит 334 аминокислоты. Вариант транскрипта 2, мРНК, RefSeq NM_022406, имеет длину 1694 п.н. и кодирует самую длинную изоформу 2, которая содержит 336 п.н. аминокислоты. Вариант транскрипта 3, RefSeq NM_022550.2, имеет длину 1735 п.н. и является самым длинным, но он также кодирует ту же изоформу 1, что и вариант 1. Он содержит дополнительную последовательность в 5'UTR транскрипта мРНК и не имеет короткой последовательности в 3 'кодирующая область по сравнению с вариантом 2.[14]

Структура

XRCC4
Идентификаторы
СимволXRCC4
PfamPF06632
ИнтерПроIPR010585
SCOP21fu1 / Объем / СУПФАМ

Белок XRCC4 представляет собой тетрамер по форме напоминающий гантель с двумя шаровидными концами, разделенными длинной тонкой ножкой. Тетрамер состоит из двух димеры, и каждый димер состоит из двух одинаковых подразделения. Первая субъединица (L) содержит аминокислотные остатки 1–203 и имеет более длинный стержень, чем вторая субъединица (S), которая содержит остатки 1–178.

Шаровидный N-концевой домены каждой субъединицы идентичны. Они состоят из двух антипараллельных бета-листы которые обращены друг к другу в виде бета-сэндвич-структуры (т. е. «сплющенной» бета-баррель) и разделены двумя альфа спирали с одной стороны. N-конец начинается с одного бета-листа, состоящего из нитей 1, 2, 3 и 4, за которыми следует спираль-поворот-спираль мотив двух альфа-спиралей, αA и αB, который продолжается в цепочки 5, 6, 7 и заканчивается одним альфа-спиральным стержнем на C-конец. αA и αB перпендикулярны друг другу, и поскольку один конец αB частично вставлен между двумя бета-листами, это заставляет их расширяться друг от друга. Бета-сэндвич-структура удерживается вместе за счет трех водородных связей между антипараллельными нитями 4 и 7 и одной водородной связи между нитями 1 и 5.

Два спиральных стебля между субъединицами L и S переплетаются с одним левым кроссовером в спиральная катушка вверху, возле шаровидных доменов, образующих конфигурацию пальмового дерева. Эта область взаимодействует с двумя альфа-спиралями второго димера в противоположной ориентации с образованием четырехспиральный пучок и тетрамер в форме гантели.[15]

Посттрансляционные модификации

Чтобы XRCC4 был изолирован от цитоплазма к ядро для ремонта DSB во время NHEJ или для завершения V (D) J рекомбинация, посттрансляционная модификация в лизин 210 с малым убиквитин-связанный модификатор (SUMO), или сумоилирование, необходимо. Модификации SUMO различных типов белков репарации ДНК можно найти в топоизомеразы, базовое иссечение гликозилаза TDG, Ku70 / 80 и BLM геликаза. Обычный консервативный мотив, как правило, оказывается целью модификации SUMO, ΨKXE (где Ψ - объемный, гидрофобный аминокислота). В случае белка XRCC4 консенсусной последовательностью, окружающей лизин 210, является IKQE. Клетки яичников китайского хомячка, CHO, которые экспрессируют мутированную форму XRCC4 по K210, не могут быть модифицированы с помощью SUMO, не могут рекрутироваться в ядро ​​и вместо этого накапливаются в цитоплазме. Кроме того, эти клетки радиация чувствительны и не завершают успешно рекомбинацию V (D) J.[7]

Взаимодействия

Взаимодействие XRCC4 с другими компонентами комплекса NHEJ

После генерации DSB белки Ku будут перемещаться по цитоплазме, пока не найдут место разрыва и не свяжутся с ним.[16] Ку набирает XRCC4 и Cer-XLF и оба эти белка взаимодействуют кооперативно друг с другом через определенные остатки с образованием нуклеопротеин комплекс пор, который обвивает ДНК. Cer-XLF - это гомодимер, который очень похож на XRCC4 по структуре и размеру его N-концевой и C-терминал домены. Остатки аргинин 64, лейцин 65 и лейцин 115 в Cer-XLF взаимодействуют с лизинами 65 и 99 в XRCC4 в их N-концевых доменах. Вместе они образуют пучок нитей, который чередуется вокруг ДНК. Гипер-фосфорилирование C-концевых альфа-спиральных доменов XRCC4 посредством ДНК-PKcs облегчает это взаимодействие. Димер XRCC4 связывается со вторым димером на соседней цепи ДНК, чтобы создать тетрамер для образования мостиков ДНК на ранней стадии в NHEJ. До перевязкаLig IV связывается с C-концевой ножкой XRCC4 в месте разрыва и замещает второй димер XRCC4.[9] Домен BRCT2 Lig IV водородными связями с XRCC4 в этом домене через несколько остатков и вводит перегиб в двух концах альфа-спирали. В спираль-петля-спираль зажим, подключенный к BRCT-линкеру, также обеспечивает обширные контакты.[17]

Механизм

NHEJ

Процесс NHEJ включает XRCC4 и ряд прочно связанных белков, действующих совместно для восстановления DSB. Система начинается со связывания одного гетеродимерного белка Ku70 / 80 с каждым концом DSB, чтобы поддерживать их близко друг к другу при подготовке к перевязка и предотвратить их деградацию.[8][18] Ku70 / 80 затем изолирует одну каталитическую субъединицу ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-PKcs) с концами ДНК, чтобы обеспечить связывание белка Artemis с одним концом каждой ДНК-PKcs.[8][9][17] Один конец ДНК-PKcs соединяется для стабилизации близости DSB и позволяет гибридизоваться очень коротким областям комплементарности ДНК.[8][9] DNA-PKcs тогда фосфорилаты Артемида в серин/треонин активировать его экзонуклеаза активность и раскол нуклеотиды на однонитевых хвостах, которые не гибридизуются в направлении от 5 ’к 3’.[8][17] Два белка XRCC4 пост-переводно модифицирован для распознавания и локализации на Ku70 / 80 (5). Два белка XRCC4 димеризуются вместе и связываются с Ku70 / 80 на концах цепей ДНК, способствуя лигированию. XRCC4 затем образует прочный комплекс с ДНК-лигазой IV, LigIV, который усиливается Cernunnos XRCC4-подобным фактором Cer-XLF.[9][17] Cer-XLF связывается только с XRCC4 без прямого взаимодействия с LigIV. LigIV затем присоединяет концы ДНК, катализируя ковалентную фосфодиэфирная связь.[8][17]

V (D) J рекомбинация

Рекомбинация V (D) J - это перегруппировка множества различных ген сегментов ДНК зародышевой линии для производства уникальных белковых доменов иммунные клетки, В-клетки и Т-клетки, который будет специально распознавать иностранные антигены Такие как вирусы, бактерии, и патогенный эукариоты. В-клетки производят антитела которые секретируются в кровоток, а Т-клетки продуцируют рецепторы, которые после трансляции транспортируются во внешний липидный бислой ячейки. Антитела состоят из двух легких и двух тяжелых цепей. Сайт связывания антигена состоит из двух вариабельных областей, VL и VH. Остальная часть структуры антитела состоит из константных областей, CL, CH, CH2 и CH3. Локус каппа у мыши кодирует легкую цепь антитела и содержит приблизительно 300 генных сегментов для вариабельной области V, четыре сегмента J, чем кодируют короткую область белка и один константный сегмент С. Чтобы получить легкую цепь с одним уникальным типом VL, когда B-клетки дифференцируются, ДНК перестраивается, чтобы включить уникальную комбинацию сегментов V и J. Сплайсинг РНК соединяет рекомбинированную область с сегментом C. Ген тяжелой цепи также содержит множество разнообразных сегментов, D, и множество константных сегментов, Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα. Рекомбинация происходит в определенной области гена, которая расположена между двумя консервативными последовательностями, называемыми сигнальными последовательностями рекомбинации. Каждый мотив фланкирован последовательностью из 7 и 9 пар оснований, которая разделена спейсером из 12 пар оснований, обозначаемым как класс 1, или спейсером из 23 пар оснований, обозначаемым как класс 2. A рекомбиназа состоящие из субъединиц RAG1 и RAG2 всегда расщепляются между этими двумя сайтами. Расщепление приводит к двум заколка для волос структуры для сегментов V и J, соответственно, и некодирующей области теперь отделены от сегментов V и J с помощью DSB. Кодирующая область шпильки проходит через процесс NHEJ, где закрытый конец отщепляется и восстанавливается. Некодирующая область циркулирует и ухудшается.[6][8] Таким образом, NHEJ также важен для развития иммунной системы благодаря своей роли в рекомбинации V (D) J.[19]

Патология

Недавние исследования показали связь между XRCC4 и потенциальной восприимчивостью к различным патологиям. Наиболее часто наблюдается связь между мутациями XRCC4 и восприимчивостью к раку, например, раку мочевого пузыря, раку груди и лимфомам. Исследования также указали на потенциальную связь между мутацией XRCC4 и эндометриозом. В этом отношении также изучается аутоиммунитет. Связь между мутациями XRCC4 и некоторыми патологиями может обеспечить основу для диагностических биомаркеров и, в конечном итоге, для потенциальной разработки новых терапевтических средств.

Восприимчивость к раку

XRCC4 полиморфизмы были связаны с риском восприимчивости к таким видам рака, как Рак мочевого пузыря,[20] рак молочной железы,[21] рак простаты, гепатоцеллюлярная карцинома, лимфомы, и множественная миелома.[22] Что касается рака мочевого пузыря, например, связь между XRCC4 и риском предрасположенности к раку была основана на гистологических исследованиях вариантов генов как XRCC4, так и XRCC3 и их возможной связи с риском уротелиального рака мочевого пузыря в больницах. Связь с риском восприимчивости к раку уротелия мочевого пузыря была показана для XRCC4, но не для XRCC3.[20] Что касается рака груди, связь с «повышенным риском рака груди» была основана на исследовании функциональных полиморфизмов гена XRCC4, проведенном в связи с метаанализом пяти исследований «случай-контроль».[21] Существует также по крайней мере одно гистологическое исследование случай-контроль в больнице, показывающее, что полиморфизм XRCC4 может иметь «влияние» на предрасположенность к раку простаты.[23] Условная (опосредованная CD21 cre) делеция гена XRCC4 NHEJ в p53-дефицитная периферийная мышь В-клетки приводили к поверхностным Ig-отрицательным B-клеточным лимфомам, и эти лимфомы часто имели слияние "реципрокной хромосомной транслокации" IgH к Мой с (а также имели "большие хромосомные делеции или транслокации" с участием IgK или же IgL, с IgL «слияния» с онкогенами или с IgH).[24] XRCC4- и p53-дефицитные pro-B лимфомы «обычно активируют c-myc путем амплификации гена»; и, кроме того, периферические В-клеточные лимфомы с дефицитом XRCC4 и p53 «обычно эктопически активируют» единственную копию c-myc.[24] Действительно, принимая во внимание наблюдение некоторых, что «ферменты репарации ДНК являются корректирующими факторами повреждения ДНК, вызванного канцерогенами и противораковыми препаратами»,[25] Неудивительно, что «SNP в генах репарации ДНК могут играть важную роль» в предрасположенности к раку.[25] В дополнение к раковым заболеваниям, идентифицированным выше, полиморфизмы XRCC4 были идентифицированы как имеющие потенциальную связь с различными дополнительными видами рака, такими как рак ротовой полости, рак легких, рак желудка, и глиомы.[25]

Старение

Снижение способности восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК путем NHEJ может быть важным фактором старение процесс. Ли и др.[26] обнаружили, что у людей эффективность восстановления NHEJ снижается с 16 до 75 лет. Их исследование показало, что снижение экспрессии XRCC4 и других белков NHEJ приводит к возрастному снижению эффективности и точности NHEJ. Они предположили, что возрастное снижение экспрессии XRCC4 может способствовать клеточному старению.

Аутоиммунитет

Основываясь на выводах, что (1) несколько полипептидов в пути NHEJ являются «потенциальными мишенями для аутоантител» и (2) «один из аутоиммунных эпитопов в XRCC4 совпадает с последовательностью, которая является связующим звеном для индуцированных излучением регуляторных событий», он Было высказано предположение, что воздействие агентов, вводящих двухцепочечный разрыв ДНК, «может быть одним из факторов», опосредующих аутоиммунные реакции.[27][28]

Восприимчивость к эндометриозу

Было предположение, что «генотипы и аллели, связанные с кодоном 247 * A XRCC4 и промотором XRCC4 -1394 * T ... могут быть связаны с более высокой восприимчивостью и патогенезом эндометриоза».[29]

Возможное использование в качестве биомаркера рака

Принимая во внимание возможные ассоциации полиморфизмов XRCC4 с риском предрасположенности к раку (см. Обсуждение выше), XRCC4 можно использовать в качестве биомаркер за скрининг рака, особенно в отношении рака простаты, рака груди и рака мочевого пузыря.[20] Фактически, полиморфизмы XRCC4 были специально идентифицированы как потенциально новые полезные маркеры для «первичной профилактики и противоракового вмешательства» в случае уротелиального рака мочевого пузыря.[20]

Радиосенсибилизация опухолевых клеток

Принимая во внимание роль XRCC4 в Ремонт двухцепочечных разрывов ДНК, связь между нарушенной функцией XRCC4 и радиосенсибилизация опухолевых клеток. Например, сообщалось, что "РНКи-опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека ».[30]

Возможная роль в терапии

В литературе обсуждалась потенциальная роль XRCC4 в разработке новых терапевтических средств. Например, Ву и другие. предположили, что, поскольку ген XRCC4 является «критическим для NHEJ» и «положительно связан с предрасположенностью к раку», некоторые SNP XRCC4, такие как G-1394T (rs6869366) «могут служить в качестве общего SNP для обнаружения и прогнозирования различных видов рака. (пока что для рака груди, желудка и простаты ...) "; и, хотя необходимы дальнейшие исследования, «они могут служить кандидатами в мишени для персонализированных противораковых препаратов».[25] Также упоминалась возможность выявления эндометриоза на этом основании, и это также может привести к возможной разработке методов лечения.[25][29] Оценивая дальнейшие возможности противоопухолевого лечения, Ву и другие. также прокомментировал важность «совместного лечения повреждающих ДНК агентов и радиации».[25] В частности, Ву и другие. отметил, что «баланс между повреждением ДНК и способностью механизмов репарации ДНК определяет окончательный терапевтический результат» и «способность раковых клеток завершать механизмы репарации ДНК важна для терапевтической устойчивости и отрицательно влияет на терапевтическую эффективность», и, таким образом, предположил что «[p] хармакологическое ингибирование недавно обнаруженных целей репарации ДНК с помощью нескольких низкомолекулярных соединений ... может усилить цитотоксичность противораковых агентов».[25]

Первоначальная микроцефальная карликовость

У людей мутации в гене XRCC4 вызывают микроцефальную примордиальную карликовость, фенотип, характеризующийся выраженной микроцефалией, лицевым дисморфизмом, задержкой в ​​развитии и низким ростом.[31] Хотя разнообразие иммуноглобулиновых соединений нарушено, эти люди не демонстрируют узнаваемого иммунологического фенотипа.[31][32] В отличие от людей с мутацией LIG4, панцитопения, приводящая к недостаточности костного мозга, не наблюдается у лиц с дефицитом XRCC4.[32] На клеточном уровне нарушение XRCC4 вызывает гиперчувствительность к агентам, которые вызывают двухцепочечные разрывы, дефектную репарацию двухцепочечных разрывов и усиление апоптоза после индукции повреждения ДНК.[31]

Антитела против XRCC4

Были разработаны антитела против XRCC4, включая фосфоспецифические антитела к pS260 и pS318 в XRCC4.[33][34] Антитела к XRCC4 могут иметь множество применений, включая использование в иммуноанализах для проведения исследований в таких областях, как повреждение и восстановление ДНК, негомологичное соединение концов, факторы транскрипции, эпигенетика и ядерная сигнализация.[34][35]

История

Исследования, проведенные в 1980-х годах, показали, что мутант клеток яичника китайского хомячка (CHO) под названием XR-1 был «чрезвычайно чувствителен» к гибели гамма-лучами во время G1-части клеточного цикла, но, согласно тем же исследованиям, показали «почти нормальную устойчивость» к повреждению гамма-излучением во время поздней S-фазы;[36] и в ходе этого исследования чувствительность XR-1 к клеточному циклу коррелировала с его неспособностью восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные ионизирующим излучением и рестрикционными ферментами.[36][37][38] В частности, в исследовании с использованием гибридов соматических клеток XR-1 клеток и человеческих фибробластов, Giaccia и другие. (1989) показали, что мутация XR-1 была рецессивной мутацией;[38] и в продолжение этой работы Джачча и другие. (1990) провели дальнейшие исследования по изучению мутации XR-1 (снова с использованием гибридов соматических клеток, образованных между XR-1 и человеческими фибробластами) и смогли сопоставить человеческий комплементарный ген с хромосомой 5 с помощью анализа сегрегации хромосом.[39] Джачча и другие, предварительно присвоив этому человеческому гену название «XRCC4» (сокращение от «рентгеновский комплементарный ген 4 китайского хомячка»), и определили, что (а) недавно названный ген XRCC4 биохимически восстановил дефект хомяка до нормального уровня устойчивости к гамма-излучению. -лучевое излучение и блеомицин и (б) ген XRCC4 восстановили способность восстанавливать ДНК DSB.[39] Основываясь на этих выводах, Джачча и другие. предположили, что XRCC4 - как единственный ген »отвечает за фенотип XR-1.[39]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000152422 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021615 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ West CE, Waterworth WM, Jiang Q, Bray CM (октябрь 2000 г.). «ДНК-лигаза IV арабидопсиса индуцируется гамма-облучением и взаимодействует с гомологом арабидопсиса белка репарации двухцепочечных разрывов XRCC4». Завод J. 24 (1): 67–78. Дои:10.1046 / j.1365-313x.2000.00856.x. PMID 11029705.
  6. ^ а б c d Оксенич В., Кумар В., Лю X, Гуо С., Швер Б., Жа С., Альт Ф.В. (февраль 2013 г.). «Функциональная избыточность между факторами репарации ДНК XLF и DNA-PKcs в рекомбинации V (D) J и негомологичном соединении концов ДНК». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 110 (6): 2234–9. Bibcode:2013PNAS..110.2234O. Дои:10.1073 / pnas.1222573110. ЧВК 3568359. PMID 23345432.
  7. ^ а б Юрченко В., Сюэ З., Садофский М.Ю. (март 2006 г.). «Модификация SUMO человеческого XRCC4 регулирует его локализацию и функцию в репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Мол. Клетка. Биол. 26 (5): 1786–94. Дои:10.1128 / MCB.26.5.1786-1794.2006. ЧВК 1430232. PMID 16478998.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Уотсон, Джеймс (2008). Молекулярная биология гена. Нью-Йорк: Пресса лаборатории Колд-Спринг-Харбор. С. 148, 265–278. ISBN 978-0-8053-9592-1.
  9. ^ а б c d е ж грамм Андрес С.Н., Вергнес А., Ристич Д., Вайман С., Модести М., Юноп М. (февраль 2012 г.). «Комплекс XRCC4-XLF человека связывает ДНК». Нуклеиновые кислоты Res. 40 (4): 1868–78. Дои:10.1093 / nar / gks022. ЧВК 3287209. PMID 22287571.
  10. ^ Шао Н, Цзян В.Й., Цяо Д., Чжан С.Г., Ву И, Чжан XX, Хуа LX, Дин И, Фэн Н.Х. (2012). «Обновленный мета-анализ полиморфизма XRCC4 и риска рака на основе 31 исследования случай-контроль». Биомарк рака. 12 (1): 37–47. Дои:10.3233 / CBM-120292. PMID 23321468.
  11. ^ а б c d Де Бонт Р., ван Ларебеке Н. (май 2004 г.). «Эндогенное повреждение ДНК у человека: обзор количественных данных». Мутагенез. 19 (3): 169–85. Дои:10.1093 / mutage / geh025. PMID 15123782.
  12. ^ а б Либер М.Р., Лу Х., Гу Дж., Шварц К. (январь 2008 г.). «Гибкость в порядке действия и в энзимологии нуклеазы, полимеразы и лигазы соединения негомологичных концов ДНК позвоночных: актуальность для рака, старения и иммунной системы». Cell Res. 18 (1): 125–33. Дои:10.1038 / кр.2007.108. PMID 18087292.
  13. ^ а б Рейнольдс П., Андерсон Дж. А., Харпер СП, Хилл М. А., Ботчвей С. В., Паркер А. В., О'Нил П. (ноябрь 2012 г.). «Динамика Ku70 / 80 и ДНК-PKcs в DSB, индуцированных ионизирующим излучением, зависит от сложности повреждения». Нуклеиновые кислоты Res. 40 (21): 10821–31. Дои:10.1093 / нар / gks879. ЧВК 3510491. PMID 23012265.
  14. ^ «Ген Entrez: восстановление XRCC4 с помощью рентгеновских лучей, дополняющее дефектное восстановление в клетках китайского хомячка 4».
  15. ^ Junop MS, Modesti M, Guarné A, Ghirlando R, Gellert M, Yang W (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура белка репарации ДНК Xrcc4 и значение для соединения концов». EMBO J. 19 (22): 5962–70. Дои:10.1093 / emboj / 19.22.5962. ЧВК 305814. PMID 11080143.
  16. ^ Мари П.О., Флореа Б.И., Персенгиев С.П., Веркаик Н.С., Брюггенвирт Х.Т., Модести М., Джилья-Мари Дж., Безстарости К., Деммерс Ю.А., Людер TM, Хаутсмюллер А.Б., Ван Гент, округ Колумбия (декабрь 2006 г.). «Для динамической сборки комплексов соединения концов необходимо взаимодействие Ku70 / 80 и XRCC4». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (49): 18597–602. Bibcode:2006ПНАС..10318597М. Дои:10.1073 / pnas.0609061103. ЧВК 1693708. PMID 17124166.
  17. ^ а б c d е Wu PY, Frit P, Meesala S, Dauvillier S, Modesti M, Andres SN, Huang Y, Sekiguchi J, Calsou P, Salles B, Junop MS (июнь 2009 г.). «Структурное и функциональное взаимодействие между белками репарации ДНК человека, ДНК-лигазой IV и XRCC4». Мол. Клетка. Биол. 29 (11): 3163–72. Дои:10.1128 / MCB.01895-08. ЧВК 2682001. PMID 19332554.
  18. ^ Лодиш, Харви (2013). Молекулярная клеточная биология. Нью-Йорк: В. Х. Фриман и компания. С. 1060–1061, 1068–1076. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  19. ^ Поплавский Т, Сточинская Э, Бласяк Я (2009). «[Негомологичное соединение концов ДНК - новые белки, новые функции, новые механизмы]». Postepy Biochem. (по польски). 55 (1): 36–45. PMID 19514464.
  20. ^ а б c d Миттал Р.Д., Гангвар Р., Мандал Р.К., Шривастава П., Ахирвар Д.К. (февраль 2012 г.). «Варианты генов XRCC4 и XRCC3 и их связь с риском развития уротелиального рака мочевого пузыря». Мол. Биол. Представитель. 39 (2): 1667–75. Дои:10.1007 / s11033-011-0906-z. PMID 21617942. S2CID 15164549.
  21. ^ а б Чжоу Л.П., Луань Х., Донг ХХ, Цзинь Г.Дж., Ма Д.Л., Шан Х. (2012). «Ассоциация функциональных полиморфизмов гена XRCC4 с риском рака груди: метаанализ». Азиатский Пак. J. Cancer Prev. 13 (7): 3431–6. Дои:10.7314 / APJCP.2012.13.7.3431. PMID 22994773.
  22. ^ Cifci S, Yilmaz M, Pehlivan M, Sever T, Okan V, Pehlivan S (ноябрь 2011 г.). «Полиморфизм генов репарации ДНК при множественной миеломе: нет ассоциации с полиморфизмом XRCC1 (Arg399Gln), но полиморфизмы XRCC4 (VNTR в интроне 3 и G-1394T) и XPD (Lys751Gln) связаны с заболеванием у турецких пациентов». Гематология. 16 (6): 361–7. Дои:10,1179 / 102453311X13127324303399. PMID 22183071. S2CID 45344195.
  23. ^ Мандал Р.К., Сингх В., Капур Р., Миттал Р.Д. (май 2011 г.). «Влияют ли полиморфизмы XRCC4 на восприимчивость к раку простаты у населения Северной Индии?». Биомаркеры. 16 (3): 236–42. Дои:10.3109 / 1354750X.2010.547599. PMID 21506695. S2CID 43551117.
  24. ^ а б Ван Дж. Х., Альт Ф. В., Гостисса М., Датта А., Мерфи М., Алимжанов МБ, Коукли К. М., Раевский К., Манис Дж. П., Ян К. Т. (декабрь 2008 г.). «Онкогенная трансформация в отсутствие Xrcc4 нацелена на периферические В-клетки, которые подверглись редактированию и переключению». J. Exp. Med. 205 (13): 3079–90. Дои:10.1084 / jem.20082271. ЧВК 2605230. PMID 19064702.
  25. ^ а б c d е ж грамм Wu CN, Liang SY, Tsai CW, Bau DT (ноябрь 2008 г.). «Роль XRCC4 в канцерогенезе и открытии противораковых лекарств». Недавние открытия Pat Anticancer Drug Discov. 3 (3): 209–19. Дои:10.2174/157489208786242304. PMID 18991789.
  26. ^ Ли З, Чжан В., Чен И, Го В., Чжан Дж, Тан Х, Сюй З, Чжан Х, Тао Й, Ван Ф, Цзян И, Сунь Флорида, Мао З (2016). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК способствует возрастанию геномной нестабильности у людей». Разница в гибели клеток. 23 (11): 1765–1777. Дои:10.1038 / cdd.2016.65. ЧВК 5071568. PMID 27391797.
  27. ^ Ли KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (сентябрь 2002 г.). «Идентификация человеческих аутоантител к комплексу ДНК-лигаза IV / XRCC4 и картирование аутоиммунного эпитопа в потенциальную регуляторную область». J. Immunol. 169 (6): 3413–21. Дои:10.4049 / jimmunol.169.6.3413. PMID 12218164.
  28. ^ Такеда Й., Дайнан В.С. (ноябрь 2001 г.). «Аутоантитела против белков репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Передний. Biosci. 6: D1412–22. Дои:10.2741 / Takeda. PMID 11689355. S2CID 21179835.
  29. ^ а б Hsieh YY, Bau DT, Chang CC, Tsai CH, Chen CP, Tsai FJ (май 2008 г.). «Генотипы, связанные с кодоном 247 * A XRCC4 и промотором -1394 * T XRCC4, но не полиморфизм гена интрона 3 XRCC4, связаны с более высокой восприимчивостью к эндометриозу». Мол. Репродукция. Dev. 75 (5): 946–51. Дои:10.1002 / мрд.20829. PMID 18246529. S2CID 11018.
  30. ^ Zheng Z, Ng WL, Zhang X, Olson JJ, Hao C, Curran WJ, Wang Y (март 2012 г.). «РНКи-опосредованное нацеливание на некодирующие и кодирующие последовательности в сообщениях генов репарации ДНК эффективно радиосенсибилизирует опухолевые клетки человека». Рак Res. 72 (5): 1221–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2785. PMID 22237628.
  31. ^ а б c Rosin N, Elcioglu NH, Beleggia F, Isgüven P, Altmüller J, Thiele H, Steindl K, Joset P, Rauch A, Nürnberg P, Wollnik B., Yigit G (апрель 2015 г.). «Мутации в XRCC4 вызывают первичную микроцефалию, низкий рост и повышенную нестабильность генома» (PDF). Молекулярная генетика человека. 24 (13): 3708–17. Дои:10.1093 / hmg / ddv115. PMID 25839420.
  32. ^ а б Мюррей Дж. Э., ван дер Бург М., Эйсперт Х., Кэрролл П., Ву К., Очи Т., Лейтч А., Миллер Е. С., Кисела Б., Джавад А., Боттани А., Бранкати Ф., Каппа М., Кормье-Дайре В., Дешпанде С., Факей EA, Грэм Г.Е., Ранза Э, Бланделл Т.Л., Джексон А.П., Стюарт Г.С., Бикнелл Л.С. (март 2015 г.). «Мутации в компоненте NHEJ XRCC4 вызывают изначальную карликовость». Американский журнал генетики человека. 96 (3): 412–24. Дои:10.1016 / j.ajhg.2015.01.013. ЧВК 4375537. PMID 25728776.
  33. ^ Рой С., Андрес С. Н., Вергнес А., Нил Дж. А., Сюй Й, Ю Й, Лиз-Миллер С. П., Джуноп М., Модести М., Мик К. (февраль 2012 г.). «Взаимодействие XRCC4 с XLF требуется для кодирования (но не сигнала) соединения концов». Нуклеиновые кислоты Res. 40 (4): 1684–94. Дои:10.1093 / нар / gkr1315. ЧВК 3287172. PMID 22228831.
  34. ^ а б «Антитело против XRCC4 - класс ChIP (ab145) | Abcam». Abcam.; "Антитело XRCC4 | Вестерн | SAB2102728". Сигма-Олдрич.
  35. ^ Massip L, Caron P, Iacovoni JS, Trouche D, Legube G (август 2010). «Расшифровка пейзажа хроматина, вызванного двойными разрывами ДНК». Клеточный цикл. 9 (15): 2963–72. Дои:10.4161 / cc.9.15.12412. PMID 20714222.
  36. ^ а б Джачча А., Вайнштейн Р., Ху Дж., Стамато Т. Д. (сентябрь 1985 г.). «Зависимая от клеточного цикла репарация двухцепочечных разрывов ДНК в чувствительной к гамма-излучению клетке китайского хомячка». Сомат. Cell Mol. Genet. 11 (5): 485–91. Дои:10.1007 / BF01534842. PMID 3862244. S2CID 31533353.
  37. ^ Стамато Т.Д., Дипатри А., Джачча А. (август 1988 г.). «Зависимое от клеточного цикла восстановление потенциально летальных повреждений в клетке яичника китайского хомячка XR-1, чувствительной к гамма-излучению». Radiat. Res. 115 (2): 325–33. Bibcode:1988РадР..115..325С. Дои:10.2307/3577168. JSTOR 3577168. PMID 3406371.
  38. ^ а б Джачча А.Дж., Ричардсон Э., Денко Н., Стамато Т.Д. (январь 1989 г.). «Генетический анализ мутации XR-1 у гибридов хомяка и человека». Сомат. Cell Mol. Genet. 15 (1): 71–7. Дои:10.1007 / BF01534671. PMID 2916163. S2CID 21199573.
  39. ^ а б c Джачча А.Дж., Денко Н., Макларен Р., Мирман Д., Уолдрен С., Харт И., Стамато Т.Д. (сентябрь 1990 г.). «Человеческая хромосома 5 дополняет дефицит восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и чувствительность к гамма-лучам у варианта хомяка XR-1». Являюсь. J. Hum. Genet. 47 (3): 459–69. ЧВК 1683886. PMID 1697445.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.