WikiDer > МиР-132

MiR-132
miR-132
МиР-132 Second Structure.png
Вторичная структура предшественника микроРНК miR-132 и сохранение последовательности.
Идентификаторы
СимволmiR-132
РфамRF00662
Семейство miRBaseMIPF0000065
NCBI Gene406921
HGNC31516
OMIM610016
Прочие данные
РНК типмикроРНК
Домен (ы)Эукариоты;
PDB структурыPDBe

В молекулярной биологии miR-132 микроРНК короткий некодирующая РНК молекула. МикроРНК функция регулирует уровни экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов, обычно снижая уровни белка за счет расщепления мРНК или подавления их трансляции. Описано несколько мишеней для miR-132, в том числе медиаторы неврологическое развитие, синаптическая передача, воспаление и ангиогенез.

Выражение

miR-132 возникает из кластера miR-212/132, расположенного в интроне некодирующего гена на хромосоме 11 мыши. Было обнаружено, что транскрипция этого кластера усиливается фактором транскрипции. CREB (белок, связывающий элемент цАМФ-ответа). В нейрональных клетках BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), как известно, индуцирует транскрипцию этого кластера; считается, что этот путь включает BDNF-опосредованную активацию ERK1 / 2, которая, в свою очередь, активирует MSK, другой киназа фермент. MSK-опосредованное фосфорилирование остатка серина на CREB может затем усилить продукцию miR-132. Мыши с нокаутом MSK все еще продуцируют miR-132 в ответ на BDNF, но на значительно более низком уровне, что указывает на то, что может существовать альтернативный путь.[1] Активаторы фосфорилирования CREB, например форсколин и КШВ связывание с мишенями эндотелиальных клеток также может увеличивать продукцию miR-132 in vitro. Уровни miR-132 повышаются после приступа, что убедительно указывает на причинную связь между активацией нейронов и транскрипцией miR-132.[2] Одним из примеров этого явления является супрахиазматическое ядро, где предполагается, что miR-132 участвует в сбросе циркадные часы в ответ на свет.[3] Воспалительные медиаторы, такие как Липополисахарид (LPS) также участвуют в индукции экспрессии miR-132.

Роль в нейрональных клетках

miR-132 обогащен нейрональными клетками. Элементы распознавания для этой miRNA были идентифицированы в ряде клеточных мРНК. Одна из таких мРНК - это мРНК p250GAP, а Белок, активирующий ГТФазу связаны с дифференцировкой нейронов. miR-132 и его сайт узнавания на мРНК p250GAP являются высоко консервативными среди позвоночных, и предполагается, что их взаимодействие играет роль в позвоночных. нейрогенез. Уменьшая уровни p250GAP, miR-132 способствует росту и разрастанию нейронов.[4]

Другая цель для miR-132 - MeCP2, мРНК которого экспрессируется в нейрональных клетках как «длинный» вариант. Этот вариант содержит элемент распознавания для miR-132 в его расширенном 3'UTR. miRNA-132 может участвовать в гомеостатическом механизме, регулирующем уровни MeCP2 в головном мозге. MeCP2 увеличивает уровни BDNF в головном мозге, что, в свою очередь, увеличивает транскрипцию из кластера miR-212/132. Повышение уровня miRNA-132 затем снизит уровни MeCP2 и восстановит баланс. Неспособность регулировать уровни MeCP2 связана с неврологическими расстройствами, включая Синдром Ретта.[5]

Роль miR-132 в синаптической функции в настоящее время изучается. Считается, что связанное с BDNF увеличение miR-132 вызывает увеличение постсинаптических уровней белка.[6] miR-132 ассоциирован с белком Fragile X Mental Retardation FMRP, и могут участвовать в отборе мРНК, включая те, которые регулируют синаптическую функцию, для подавления трансляции посредством FMRP-зависимого механизма.[7]

miR-132 также может нести ответственность за ограничение воспаления в головном мозге. Последовательность узнавания для этой миРНК может быть найдена в мРНК для ацетилхолинэстераза (АХЭ), деградирующий ацетилхолин (АЧ). Подавляя экспрессию AChE, уровни ACh повышаются и подавляют периферическое воспаление.[8]

Инфекция и воспаление

Вне мозга miR-132 также может модулировать воспаление; транскрипция стимулируется LPS и активируется на довольно ранней стадии герпесвирусной инфекции. КШВ инфицирование эндотелиальных клеток, а также HSV-1 или же HCMV инфекция моноцитов, как наблюдали, вызывает это повышение. В этом случае целью подавления трансляции оказывается p300, белок, который связывается с CREB и является важным медиатором противовирусного иммунитета. Уменьшая уровни p300, экспрессия IFN-β, ISG15, ИЛ-1β и IL6 нарушается, что приводит к полному подавлению противовирусного иммунитета. miR-132 индуцируется только временно после инфицирования; молчание p300 приводит к снижению CREB-опосредованной транскрипции из кластера miR-212/132, таким образом формируя петлю отрицательной обратной связи.[9]

Плазма от пациентов с ревматоидный артрит (RA), как было обнаружено, содержат более низкие уровни miR-132 по сравнению с образцами от здоровых людей.[10] Поскольку РА является аутоиммунным воспалительным заболеванием, возможно, что miR-132 помогает регулировать воспаление в здоровых суставах.

Напротив, miR-132 участвует в развитии воспаления в адипоцитах. Мишенью для подавления РНК в этом случае является SirT1, а деацетилаза фермент. Субъединица p65 NF-κB является субстратом SirT1; в отсутствие активности SirT1 NFκB активен, способствуя воспалению и выработке хемокинов. Ил-8 и МКП-1. Этот процесс связан с хроническим воспалением, которое может лежать в основе резистентность к инсулину у страдающих ожирением, и может возникнуть в ответ на лишение сыворотки.[11]

Ангиогенез и рак

miR-132 может индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток и участвует в неоваскуляризации. Ангиогенный такие факторы как VEGF и bFGF являются активаторами CREB, которые теоретически могут индуцировать продукцию miR-132 в эндотелиальных клетках. Здесь miRNA может заставить замолчать экспрессию p120RasGAP, фиксация Рас в GTP-связанной активной конформации, чтобы вызвать пролиферацию.[12] Эта ангиогенная роль может вовлекать miR-132 в онкогенез, и известно, что эта miRNA сверхэкспрессируется при хронических лимфобластных лейкозах.[13] miR-132 также включает часть недавно идентифицированной miRNA 'подписи' остеосаркомы млекопитающих, хотя прямая роль в онкогенезе еще не полностью описана.[14]

Патология сердца

Было обнаружено, что MiR-132 подавляет сердечную патологию у грызунов.[15]

Другие цели

В Рецептор ангиотензина II типа 1 мРНК также подвергается подавлению, опосредованному miR-132.[16] KIAA1211L также является предполагаемой мишенью для miR-132.[17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ремени Дж., Хантер Си-Джей, Коул С., Андо Х., Импей С., Монах К. Дж., Мартин К. Дж., Бартон Дж. Дж., Хутвагнер Дж., Артур Дж. С. (2010). «Регулирование локуса miR-212/132 с помощью MSK1 и CREB в ответ на нейротрофины» (PDF). Biochem. J. 428 (2): 281–91. Дои:10.1042 / BJ20100024. PMID 20307261.
  2. ^ Нудельман А.С., ДиРокко Д.П., Ламберт Т.Дж., Гарлик М.Г., Ле Дж., Натансон Н.М., Сторм DR (2010). «Нейрональная активность быстро индуцирует транскрипцию CREB-регулируемой микроРНК-132 in vivo». Гиппокамп. 20 (4): 492–8. Дои:10.1002 / hipo.20646. ЧВК 2847008. PMID 19557767.
  3. ^ Ченг Х.Й., Папп Дж. В., Варламова О., Дзима Х., Рассел Б., Курфман Дж. П., Накадзава Т., Симидзу К., Окамура Х, Импей С., Обриетан К. (2007). «Модуляция микроРНК периода циркадных часов и увлечение». Нейрон. 54 (5): 813–29. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.05.017. ЧВК 2590749. PMID 17553428.
  4. ^ Во Н, Клейн М.Э., Варламова О., Келлер Д.М., Ямамото Т., Гудман Р.Х., Импей С. (2005). «МикроРНК, индуцированная связывающим белком цАМФ-элементом, регулирует морфогенез нейронов». Proc Natl Acad Sci USA. 102 (45): 16426–31. Дои:10.1073 / pnas.0508448102. ЧВК 1283476. PMID 16260724.
  5. ^ Кляйн М.Э., Лой Д.Т., Ма Л., Импей С., Мандель Г., Гудман Р.Х. (2007). «Гомеостатическая регуляция экспрессии MeCP2 с помощью CREB-индуцированной микроРНК». Nat Neurosci. 10 (12): 1513–4. Дои:10.1038 / nn2010. PMID 17994015.
  6. ^ Кавасима Х, Нумакава Т, Кумамару Э, Адачи Н, Мизуно Х, Ниномия М, Кунуги Х, Хашидо К. (2010). «Глюкокортикоид ослабляет зависимую от нейротрофического фактора головного мозга активацию рецепторов глутамата посредством подавления экспрессии микроРНК-132». Неврология. 165 (4): 1301–11. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.11.057. PMID 19958814.
  7. ^ Эдбауэр Д., Нейлсон-младший, Фостер К.А., Ван CF, Зеебург Д.П., Баттертон Миннесота, Тада Т., Долан Б.М., Шарп П.А., Шенг М. (2010). «Регулирование синаптической структуры и функции FMRP-ассоциированными микроРНК miR-125b и miR-132». Нейрон. 65 (3): 373–84. Дои:10.1016 / j.neuron.2010.01.005. ЧВК 5018398. PMID 20159450.
  8. ^ Shaked I, Meerson A, Wolf Y, Avni R, Greenberg D, Gilboa-Geffen A, Soreq H (2009). «МикроРНК-132 усиливает холинергические противовоспалительные сигналы, воздействуя на ацетилхолинэстеразу». Иммунитет. 31 (6): 965–73. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.09.019. PMID 20005135.
  9. ^ Лагос Д., Поллара Г., Хендерсон С., Гратрикс Ф, Фабани М., Милн Р.С., Готч Ф, Бошофф С. (2010). «miR-132 регулирует противовирусный врожденный иммунитет посредством подавления коактиватора транскрипции p300». Nat Cell Biol. 12 (5): 513–9. Дои:10.1038 / ncb2054. PMID 20418869.
  10. ^ Мурата К., Ёситоми Х., Танида С., Исикава М., Нишитани К., Ито Х., Накамура Т. (2010). «МикроРНК плазмы и синовиальной жидкости как потенциальные биомаркеры ревматоидного артрита и остеоартрита». Исследования и лечение артрита. 12 (3): R86. Дои:10.1186 / ar3013. ЧВК 2911870. PMID 20470394.
  11. ^ Страм Дж. К., Джонсон Дж., Уорд Дж., Се Х, Фейлд Дж., Хестер А., Алфорд А., Уотерс К. М. (2009). «МикроРНК 132 регулирует продукцию хемокинов, вызванную пищевым стрессом, посредством репрессии SirT1». Мол Эндокринол. 23 (11): 1876–84. Дои:10.1210 / me.2009-0117. ЧВК 5419165. PMID 19819989.
  12. ^ Ананд С., Маджети Б.К., Асеведо Л.М., Мерфи Е.А., Муктхаварам Р., Шеппке Л., Хуанг М., Шилдс Д. Д., Линдквист Дж. Н., Лапински П. Е., Кинг П. Д., Вейс С. М., Череш Д.А. «Опосредованная MicroRNA-132 потеря p120RasGAP активирует эндотелий для облегчения патологического ангиогенеза». Нат Мед. 16 (8): 909–14. Дои:10,1038 / нм.2186. ЧВК 3094020. PMID 20676106.
  13. ^ Калин Г.А., Лю К.Г., Севиньяни К., Феррацин М., Фелли Н., Думитру С.Д., Шимицу М., Чиммино А., Зупо С., Доно М., Делл'Акуила М.Л., Ольха Н., Рассенти Л., Киппс Т.Дж., Буллрих Ф., Негрини М., Кроче CM (2004). «Профилирование микроРНК выявляет отличительные признаки В-клеточных хронических лимфоцитарных лейкозов». Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (32): 11755–60. Дои:10.1073 / pnas.0404432101. ЧВК 511048. PMID 15284443.
  14. ^ Gougelet A, Pissaloux D, Besse A, Perez J, Duc A, Dutour A, Blay JY, Alberti L (2010). «Профили миРНК при остеосаркоме как инструмент прогнозирования ответа на ифосфамид». Int J Рак. 129 (3): 680–690. Дои:10.1002 / ijc.25715. PMID 20949564.
  15. ^ «Исследователи предотвращают сердечную недостаточность у мышей».
  16. ^ Элтон Т.С., Кун Д.Е., Малана Г.Е., Мартин М.М., Нуово Г.Дж., Плейстер А.П., Фельдман Д.С. (2007). «MiR-132 регулирует экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 через сайт связывания области кодирования белка». Тираж. 118 (18): S513.
  17. ^ Муни, К. (2012). «Прогнозирование коротких линейных рецепторов связывания белков». Журнал молекулярной биологии. 415 (1): 193–204. Дои:10.1016 / j.jmb.2011.10.025. HDL:10197/3395. PMID 22079048.

внешняя ссылка