WikiDer > Семейство альдегиддегидрогеназ 3, член A1
Альдегиддегидрогеназа, димерная НАДФ-предпочитающая является фермент что у людей кодируется ALDH3A1 ген.[5][6][7]
Альдегиддегидрогеназы окислять различные альдегиды к соответствующим кислотам. Они участвуют в детоксикации ацетальдегида, полученного из спирта, и в метаболизме кортикостероиды, биогенные амины, нейромедиаторы и перекисное окисление липидов. Фермент, кодируемый этим геном, образует цитоплазматический гомодимер, который предпочтительно окисляет ароматические альдегидные субстраты. Ген находится внутри Синдром Смита – Магениса область на хромосоме 17.[7]
Экспрессия ALDH3A1 особенно высока в роговица видов млекопитающих, составляет от 5 до 50% содержания растворимого белка, но практически отсутствует в роговице других позвоночных.[8]
Устройство и механизм
ALDH3A1 представляет собой гомодимер, состоящий из альфа-спиралей (43,8%), бета-листов (4,2%), витков p-петли (28,2%) и случайных спиралей (23,8%).[9] Каталитический остаток - Cys244 - расположен на активном сайте, который содержит Россманн фолд связывающий кофактор фермента НАД (Ф) +.[10]
Каталитический механизм ALDH3A1 повторяет механизм других ферментов семейства альдегиддегидрогеназ. Атом серы Cys244 атакует карбонил альдегидного субстрата в нуклеофильной атаке, которая высвобождает гидрид-ион. Ион гидрида принимается NAD (P) +, связанным со складкой Россмана. Уникальные взаимодействия между кофактором и складкой Россмана способствуют изомеризации фермента, который высвобождает кофактор, сохраняя при этом целостность активного сайта.[11] Молекула воды попадает в активный центр и впоследствии активируется остатком глутамата. Затем активированная вода атакует комплекс тиоэфирный фермент-субстрат в нуклеофильной реакции, которая регенерирует свободный фермент и высвобождает соответствующую карбоновую кислоту.
Участие в перекисном окислении липидов
Электронные возбуждения алкена и ароматических функциональных групп позволяют нуклеиновых кислот, белки, жирные кислоты и органические молекулы для поглощения ультрафиолетовая радиация (УВР). Умеренное воздействие ультрафиолета окисляет определенные белки, которые в конечном итоге служат сигнальными агентами для множества метаболический и воспалительные пути.[9] С другой стороны, чрезмерное воздействие ультрафиолета может нанести вред ткани. В присутствии молекулярного кислорода УФИ приводит к образованию активные формы кислорода (ROS), которые участвуют во многих путях деградации.[12] На случай, если перекисное окисление липидов, ROS реагируют с полиненасыщенные жирные кислоты расположен в липидном бислое клеточной мембраны, чтобы производить липидные радикалы. Эти липидные радикалы распространяются, дополнительно повреждая липидный бислой и производя гидропероксиды липидов. Возможное разложение гидропероксидов липидов высвобождает широкий спектр альдегиды, которые, благодаря своей стабильности и способности реагировать с клеточными нуклеофилами,[12] оба цитотоксический и генотоксичный в природе. ALDH3A1 играет решающую роль в метаболизме этих альдегидов до их соответствующих карбоновые кислоты в роговице и слюне млекопитающих. 4-Hydroxynonenal (4HNE) - который ALDH3A1 метаболизируется с VМаксимум 27 754 моль НАДФН / мин • мг и кажущееся Kм 362 мкмоль[9] - наиболее распространенный альдегид, образующийся в ПОЛ г. арахидоновая кислота и линолевая кислота.[13][14] Его стабильность и множественные сайты реакционной способности (двойная связь углерод-углерод, гидроксильная группа и карбонил) делают 4HNE мощным ингибитором рост клеток, ферментативная активность, секвестрация кальция и синтез белка. Он также участвует в потреблении глутатион и изменение преобразование сигнала и экспрессия гена.[15][16][17][18][19]
Роль в роговице
ALDH3A1 составляет примерно 10-40% водорастворимого белка у млекопитающих. роговица.[20][21] Прямое воздействие УФР и молекулярный кислород, сделать роговицу чувствительной к ROS и 4HNE. Исследования, в которых кролики были трансфицированы генами, которые позволяют им сверхэкспрессировать человеческий ALDH3A1 в их стромальных фибробластах роговицы, показывают, что наиболее важной функцией ALDH3A1 является защита роговицы от окислительные стрессы. В роговице ALDH3A1: (1) предотвращает образование аддуктов белка 4-HNE, которые препятствовали бы функции белков; (2) более эффективен в метаболизме 4-HNE, чем другие сопоставимые агенты, такие как глутатион (GSH); (3) защищает клетки роговицы от индуцированного 4-HNE апоптоз; (4) снижает потребление GSH за счет удаления аддуктов 4HNE GSH; (5) и снимает ингибирование 4-HNE 20S протеаза Мероприятия.[22]
Суицидный ответ на УФР
Однако только часть общей концентрации ALDH3A1 в роговице используется для метаболизма альдегиды. Это наблюдение вызвало многочисленные исследования роли ALDH3A1 вне метаболизма альдегидов.[23] Хотя полный объем функции ALDH3A1 еще не установлен, есть убедительные доказательства того, что ALDH3A1 служит для поддержания клеточного окислительно-восстановительного баланса, а также структурной целостности и прозрачности роговицы. В одном исследовании выясняется, что ALDH3A1 не только косвенно защищает роговицу от окислительного стресса, вызванного УФ-излучением, путем метаболизма альдегидов, но также защищает ткань напрямую, путем конкурентного поглощения УФ-излучения в «суицидальной реакции».[8] что снижает повреждение других белков роговицы[9] Фактически, 50% УФИ, которому подвергается роговица, поглощается ADLH3A1. Поглощение ультрафиолетового излучения ALDH3A1 окисляет несколько ключевых аминокислота остатки, приводящие к конформационным изменениям, которые превращают альфа- и бета-листы в случайные спирали. Эти конформационные изменения в конечном итоге ослабляют структуру димера. Эта потеря вторичной и третичной структуры приводит к агрегации белков и полной потере ферментативная активность.[9] Пептид картирование и спектроскопические эксперименты показывают, что потеря активности не является результатом окисления Cys244 (который вместе с активным центром остается неизменным во время фотовозбуждение), но вместо этого из-за деградации других ключевых аминокислотных остатков (в первую очередь метионин и триптофан). Эти аминокислотные остатки разрушаются под воздействием окислительного стресса, что приводит к образованию невосстанавливаемых поперечных связей, которые стабилизируют растворимые агрегаты.[9] Например, триптофан дважды окисляется с образованием АФК, таких как H2О2, которые вызывают дальнейшее окисление и аддукцию.[24] Тем не менее, обилие ALDH3A1 в роговице гарантирует, что эта суицидная реакция не препятствует метаболизму альдегидов и не приводит к образованию нерастворимых агрегатов, которые могут повлиять на прозрачность роговицы.[25]
Последствия дефицита ALDH3A1
Дальнейшее прояснение роли ALDH3A1 в роговице было обеспечено исследованиями нокаута генов, в которых гены, кодирующие ALDH3A1, были удалены из генома мышей. Было обнаружено, что ALDH3A1-нулевые мыши проявляют более низкую протеасомную активность, более высокие скорости деградации / окисления белков и более высокие уровни GSH, 4HNE и малоновый диальдегид уровни белковых аддуктов - все они способствовали развитию катаракта и помутнения в подлопаточных областях роговицы в возрасте до одного месяца.[23] Эти наблюдения на ALDH3A1-нулевых мышах подтверждают, что роль ALDH3A1 выходит за рамки ферментативного метаболизма; охватывающие функции по поддержанию структурной целостности и прозрачности роговицы.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000108602 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000019102 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Hiraoka LR, Hsu L, Hsieh CL (июль 1995 г.). «Отнесение ALDH3 к хромосоме 17p11.2 человека и ALDH5 к хромосоме 9p13 человека». Геномика. 25 (1): 323–5. Дои:10.1016 / 0888-7543 (95) 80150-К. PMID 7774944.
- ^ Сюй Л.К., Чанг В.К., Сибуя А., Йошида А. (март 1992 г.). «КДНК альдегиддегидрогеназы желудка человека и геномное клонирование, первичная структура и экспрессия в Escherichia coli». J Biol Chem. 267 (5): 3030–7. PMID 1737758.
- ^ а б «Ген Entrez: семейство альдегиддегидрогеназы 3 ALDH3A1, член A1».
- ^ а б Эстей Т., Пятигорский Дж, Лассен Н., Василиу В. (январь 2007 г.). «ALDH3A1: кристаллин роговицы с разнообразными функциями». Exp. Глаз Res. 84 (1): 3–12. Дои:10.1016 / j.exer.2006.04.010. PMID 16797007.
- ^ а б c d е ж Эстей Т., Чен Ю., Карпентер Дж. Ф., Василиу В. (2010). «Структурные и функциональные модификации кристаллина роговицы ALDH3A1 под действием УФ-В света». PLOS ONE. 5 (12): e15218. Дои:10.1371 / journal.pone.0015218. ЧВК 3006428. PMID 21203538.
- ^ Лю ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (апрель 1997 г.). «Первая структура альдегиддегидрогеназы раскрывает новые взаимодействия между НАД и складкой Россманна». Nat. Struct. Биол. 4 (4): 317–26. Дои:10.1038 / nsb0497-317. PMID 9095201. S2CID 21436007.
- ^ Перес-Миллер С.Дж., Херли Т.Д. (июнь 2003 г.). «Изомеризация кофермента является неотъемлемой частью катализа в альдегиддегидрогеназе». Биохимия. 42 (23): 7100–9. Дои:10.1021 / bi034182w. PMID 12795606.
- ^ а б van Kuijk FJ (декабрь 1991 г.). «Воздействие ультрафиолета на глаза: роль защитных очков». Environ. Перспектива здоровья. 96: 177–84. Дои:10.1289 / ehp.9196177. ЧВК 1568237. PMID 1820264.
- ^ Бенедетти А., Компорти М., Эстербауэр Х. (ноябрь 1980 г.). «Идентификация 4-гидроксиноненала как цитотоксического продукта, возникающего в результате перекисного окисления микросомальных липидов печени». Биохим. Биофиз. Acta. 620 (2): 281–96. Дои:10.1016 / 0005-2760 (80) 90209-х. PMID 6254573.
- ^ Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H (1991). «Химия и биохимия 4-гидроксиноненаля, малонового альдегида и родственных альдегидов». Свободный Радич. Биол. Med. 11 (1): 81–128. Дои:10.1016/0891-5849(91)90192-6. PMID 1937131.
- ^ Dianzani MU (июнь 1998 г.). «4-Hydroxynonenal и клеточная передача сигналов». Свободный Радич. Res. 28 (6): 553–60. Дои:10.3109/10715769809065811. PMID 9736307.
- ^ Парола М., Робино Дж., Марра Ф., Пинзани М., Белломо Дж., Леонардуцци Дж., Кьяруги П., Камандола С., Поли Дж., Ваег Дж., Джентилини П., Дианзани М.Ю. (декабрь 1998 г.). «HNE напрямую взаимодействует с изоформами JNK в звездчатых клетках печени человека». J. Clin. Вкладывать деньги. 102 (11): 1942–50. Дои:10.1172 / JCI1413. ЧВК 509146. PMID 9835619.
- ^ Леонардуцци Г., Аркан М.С., Башага Х., Чиарпотто Е., Севаниан А., Поли Г. (май 2000 г.). «Продукты окисления липидов в передаче сигналов в клетке». Свободный Радич. Биол. Med. 28 (9): 1370–8. Дои:10.1016 / s0891-5849 (00) 00216-1. PMID 10924856.
- ^ Кумагай Т., Кавамото Ю., Накамура Ю., Хатаяма И., Сато К., Осава Т., Учида К. (июль 2000 г.). «4-гидрокси-2-ноненаль, конечный продукт перекисного окисления липидов, является специфическим индуктором экспрессии гена циклооксигеназы-2». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 273 (2): 437–41. Дои:10.1006 / bbrc.2000.2967. PMID 10873624.
- ^ Фэн З., Ху В., Тан М. С. (июнь 2004 г.). «Транс-4-гидрокси-2-ноненаль ингибирует эксцизионную репарацию нуклеотидов в клетках человека: возможный механизм канцерогенеза, вызванного перекисным окислением липидов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (23): 8598–602. Дои:10.1073 / pnas.0402794101. ЧВК 423240. PMID 15187227.
- ^ Паппа А., Софос Н.А., Василиу В. (январь 2001 г.). «Экспрессия альдегиддегидрогеназ в роговице и желудке: от рыб до млекопитающих». Chem. Биол. Взаимодействовать. 130-132 (1–3): 181–91. Дои:10.1016 / с0009-2797 (00) 00233-7. PMID 11306042.
- ^ Пятигорский Ж (ноябрь 2001 г.). «Загадка обильных водорастворимых цитоплазматических белков роговицы: гипотеза« рефрактона »». Роговица. 20 (8): 853–858. Дои:10.1097/00003226-200111000-00015. PMID 11685065. S2CID 8234713.
- ^ Блэк В., Чен И., Мацумото А., Томпсон, округ Колумбия, Лассен Н., Паппа А., Василиу В. (май 2012 г.). «Молекулярные механизмы ALDH3A1-опосредованной клеточной защиты от 4-гидрокси-2-ноненаля». Свободный Радич. Биол. Med. 52 (9): 1937–44. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.02.050. ЧВК 3457646. PMID 22406320.
- ^ а б Лассен Н., Бейтман Дж. Б., Эстей Т., Кушак Дж. Р., Нис Д. В., Пятигорски Дж., Дестер Дж., Дэй Би Джей, Хуанг Дж., Хайнс Л. М., Василиу В. (август 2007 г.). «Множественные и аддитивные функции ALDH3A1 и ALDH1A1: фенотип катаракты и оксидативное повреждение глаза у мышей с нокаутом Aldh3a1 (- / -) / Aldh1a1 (- / -)». J. Biol. Chem. 282 (35): 25668–76. Дои:10.1074 / jbc.M702076200. ЧВК 2253645. PMID 17567582.
- ^ Дэвис MJ (январь 2004 г.). «Реактивные частицы образуются на белках, подвергнутых воздействию синглетного кислорода». Photochem. Photobiol. Наука. 3 (1): 17–25. Дои:10.1039 / b307576c. PMID 14743273.
- ^ Пятигорский Ж (апрель 1998 г.). "Обмен генами в хрусталике и роговице: факты и последствия". Prog Retin Eye Res. 17 (2): 145–174. Дои:10.1016 / с 1350-9462 (97) 00004-9. PMID 9695791. S2CID 8335681.
внешние ссылки
- Человек ALDH3A1 расположение генома и ALDH3A1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: P30838 (Альдегиддегидрогеназа, димерная НАДФ-предпочитающая) на PDBe-KB.
дальнейшее чтение
- Ёсида А. (1993). «Молекулярная генетика альдегиддегидрогеназы человека». Фармакогенетика. 2 (4): 139–47. Дои:10.1097/00008571-199208000-00001. PMID 1306115.
- Василиу В., Байроч А., Типтон К. Ф., Неберт Д. В. (2000). «Гены эукариотической альдегиддегидрогеназы (ALDH): человеческие полиморфизмы и рекомендуемая номенклатура, основанная на дивергентной эволюции и картировании хромосом». Фармакогенетика. 9 (4): 421–34. PMID 10780262.
- Экей Р., Тимманн Р., Хемпель Дж. И др. (1991). «Биохимические, иммунологические и молекулярные характеристики альдегиддегидрогеназы с высоким Km». Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 284: 43–52. Дои:10.1007/978-1-4684-5901-2_6. ISBN 978-1-4684-5903-6. PMID 1905102.
- Инь С.Дж., Вагелопулос Н., Ван С.Л., Йорнвалл Х. (1991). «Структурные особенности альдегиддегидрогеназы желудка различают димерную альдегиддегидрогеназу как« переменный »фермент.« Переменные »и« постоянные »ферменты в семействах алкоголь и альдегиддегидрогеназ». FEBS Lett. 283 (1): 85–8. Дои:10.1016 / 0014-5793 (91) 80559-Л. PMID 2037078. S2CID 40581255.
- Сантистебан I, Повей С., Вест Л.Ф. и др. (1986). «Определение хромосом, биохимические и иммунологические исследования альдегиддегидрогеназы человека, ALDH3». Анна. Гм. Genet. 49 (Pt 2): 87–100. Дои:10.1111 / j.1469-1809.1985.tb01680.x. PMID 4073832. S2CID 40029910.
- Тэн Ю.С. (1981). «Желудочная альдегиддегидрогеназа: отчет о новом локусе». Гм. Наследник. 31 (2): 74–7. Дои:10.1159/000153181. PMID 7228061.
- Дайк Л.Е. (1995). «Полиморфизм альдегиддегидрогеназы класса 3, присутствующий в человеческой слюне и в корнях волос». Алкоголь. Clin. Exp. Res. 19 (2): 420–6. Дои:10.1111 / j.1530-0277.1995.tb01525.x. PMID 7625577.
- Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Сюй LC, Ёсида А. (1993). «Альдегиддегидрогеназа желудка человека, ALDH3». Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 328: 141–52. Дои:10.1007/978-1-4615-2904-0_16. ISBN 978-1-4613-6259-3. PMID 8493892.
- Роджерс Г.Р., Маркова Н.Г., Де Лауренци В. и др. (1997). «Геномная организация и экспрессия гена жирной альдегиддегидрогеназы человека (FALDH)». Геномика. 39 (2): 127–35. Дои:10.1006 / geno.1996.4501. PMID 9027499.
- Цукамото Н., Чанг С., Ёсида А. (1997). «Мутации, связанные с синдромом Шегрена-Ларссона». Анна. Гм. Genet. 61 (Pt 3): 235–42. Дои:10.1046 / j.1469-1809.1997.6130235.x. PMID 9250352. S2CID 26756621.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К. и др. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Рекха Г.К., Деварадж В.Р., Шрирама Л. и др. (1998). «Ингибирование альдегиддегидрогеназы класса 3 человека и сенсибилизация опухолевых клеток, которые экспрессируют значительные количества этого фермента к оксазафосфоринам, аналогами хлорпропамида». Biochem. Pharmacol. 55 (4): 465–74. Дои:10.1016 / S0006-2952 (97) 00475-9. PMID 9514081.
- Симпсон Дж. К., Велленройтер Р., Поустка А. и др. (2001). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, идентифицированных с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК». EMBO Rep. 1 (3): 287–92. Дои:10.1093 / embo-reports / kvd058. ЧВК 1083732. PMID 11256614.
- Родригес-Завала Дж. С., Вайнер Х (2002). «Структурные аспекты альдегиддегидрогеназы, которые влияют на образование димера-тетрамера». Биохимия. 41 (26): 8229–37. Дои:10.1021 / bi012081x. PMID 12081471.
- Ян М., Коулз Б.Ф., Делонгчамп Р. и др. (2003). «Влияние генетических полиморфизмов ADH3, CYP2E1 и GSTP1 на их экспрессию в тканях легких Кавказа». Рак легких. 38 (1): 15–21. Дои:10.1016 / S0169-5002 (02) 00150-2. PMID 12367788.