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Cumarinederivaat
Phenprocoumon, ein Cumarin-Derivat, bei dem das Original Kumarin (die beiden verschmolzenen Ringe) sind noch zu erkennen

Cumarin-Derivate stammen aus Kumarin abgeleitete Stoffe mit ähnlicher Struktur, die de Blutgerinnung verhindern die Bildung verschiedener Gerinnungsfaktoren verhindern. Die Wirkung von Cumarin-Derivaten beruht darauf, der Wirkung von . entgegenzuwirken Vitamin K. Cumarin-Derivate werden in der Medizin verwendet, um die Bildung von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen (Thrombose). Die wichtigsten Cumarin-Derivate sind Phenprocoumon (Marcoumar®), Acenocoumarol (Sintrom®) und warfarin.

Cumarin-Derivate wurden entdeckt, als Kühe von einer Charge verbrüht wurden Kleeblatt gegessen hatte, Blutungen aufwies.

Wirkmechanismus

Cumarin-Derivate hemmen die Blutgerinnung, indem sie die Produktion einer Reihe wichtiger Gerinnungsfaktoren, nämlich II (Prothrombin), VII (Anti-Hämophilie-Faktor), IX und X sowie Protein–C und Protein–S.

Unter normalen Umständen werden diese Gerinnungsfaktoren aus inaktiven . extrahiert Vorläufer-Proteine ​​gebildet, wobei Vitamin K erforderlich für die Aktivierung des -Carboxylierungsreaktionen. Vitamin K ist dabei (in der endoplasmatisches Retikulum) zu Vitamin K-Epoxid oxidiert und anschließend enzymatisch wieder zu Vitamin K reduziert. Cumarin-Derivate greifen in diesen Vitamin-K-Epoxid-Zyklus ein, indem sie diese Rückreduktion von Epoxiden zu Vitamin K blockieren.

Aus diesem Grund werden sie auch Vitamin-K-Antagonisten genannt. Die Folge ist eine Verlängerung der Blutgerinnungszeit und ein erhöhtes Risiko für (okkulte) Blutverlust, (subkutan) blaue Flecken, schlecht heilende Wunden und Anämie. Vitamin K in Lebensmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln hemmt daher die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe, jedoch nicht in einer Dosis von 100 µg Vitamin K oder weniger.[1]

Cumarin-Derivate beeinflussen bereits gebildete Gerinnungsfaktoren nicht.

Medizinische Anwendungen

Cumarin-Derivate werden in der Medizin zur Vorbeugung oder Behandlung von Blutgerinnseln oder Thrombus. Beispiele, bei denen Cumarin-Derivate angegeben sind:

Die wichtigsten Cumarin-Derivate sind Phenprocoumon (Marcoumar®), Acenocoumarol (Sintrom®) und warfarin. Acenocoumarol und Phenprocoumon sind in den Niederlanden registriert. In den USA und England wird Warfarin bevorzugt. Diese Cumarin-Derivate haben eine ähnliche Wirkung und unterscheiden sich hauptsächlich in Halbwertszeiten. Acenocoumarol und Phenprocoumon haben Halbwertszeiten von 8-14 Stunden bzw. 120-200 Stunden.

Nichtmedizinische Anwendungen

Cumarin-Derivate wurden ursprünglich nur als Rattengift, bei dem die Ratten an inneren Blutungen einer hohen Dosis sterben.

Thrombose-Service

Orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ haben eine enge therapeutische Breite und eine große intra- und interindividuelle Variabilität. Bei Menschen, die Cumarine verwenden, muss die Gerinnungsfähigkeit des Blutes daher regelmäßig überprüft werden. Dies geschieht in den Niederlanden über die Thromboseservice. Die Gerinnbarkeit des Blutes wird mit dem Prothrombin-Zeit. Diese Werte werden derzeit im internationalen normalisierten Verhältnis ausgedrückt oder INR. Die INR-Zielwerte variieren je nach den obigen Angaben.

Die stark unterschiedliche Wirkung dieser Wirkstoffe kann teilweise durch Faktoren wie Alter, Gewicht, Ernährung, Arzneimittelinteraktionen und Komorbidität. Mutationen in den Genen, die für die Enzyme kodieren Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) und Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) wirken sich auch auf die interindividuelle Variabilität von Cumarin-Derivaten aus.

Komplikationen

Die wichtigste Komplikation bei der Anwendung von Cumarin-Derivaten ist das Auftreten schwerer Blutungen, oft als Folge einer Überantikoagulation. Die Inzidenzraten variieren, liegen aber zwischen zwei und fünf pro 100 Patientenjahren. Bei Blutungen oder erhöhtem INR Phytomenadion (Vitamin K) als Gegenmittel benutzt. Die vier fehlenden Gerinnungsfaktoren können auch durch ein Vier-Gerinnungsfaktor-Konzentrat ergänzt werden.