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DNA-schade
DNA-Schäden haben zu mehreren Brüchen in der DNA geführt Chromosomen

DNA-Schäden können durch normale biologische Prozesse entstehen, wie z Stoffwechsel, aber auch durch Umweltfaktoren wie UV-Strahlung. Es wird geschätzt, dass in jeder Zelle täglich Tausende von Schäden auf molekularer Ebene auftreten DNA. Beim Menschen kann diese Zahl auf etwa 1 Million Schäden pro Zelle pro Tag ansteigen.[1]Viele dieser Schäden können die Struktur des DNA-Moleküls beschädigen. Infolgedessen ist die Transkription von a Gen beeinflusst werden. Andere Schäden führen zu potenziell gefährlichen Mutationen. Daher sind ständig DNA-Reparaturmechanismen am Werk, damit möglichst viele Schäden repariert werden können.

Die meisten Schäden an der DNA betreffen die Primärstruktur der DNA structure Doppelhelix. Das heißt, chemische Veränderungen treten auf Base in der DNA. Auch die Doppelhelixstruktur selbst kann hiervon betroffen sein und letztlich die Struktur des Chromosom.

Ursachen von DNA-Schäden

Man unterscheidet zwei Arten von Ursachen für DNA-Schäden:

Das Reproduzieren beschädigter DNA kann dazu führen, dass falsche Basen eingebaut werden, wenn die gegenüberliegende Base beschädigt ist. Nach dem Zellteilung Tochterzellen können diese Mutationen erben.

Schadensarten

Die vier wichtigsten Arten von DNA-Schäden aufgrund von endogen biochemische Prozesse sind:

  • Oxidation von Basen durch chemische Reaktionen mit "ROS".
  • Alkylierung von Basen (normalerweise Methylierung).
  • Hydrolyse von Basen, wie Desaminierung, Depurinierung und Depyrimidinring (Verlust von a Amin- ein Purin- und ein Pyrimidin-Funktionalität).
  • Nichtübereinstimmung von Basen aufgrund von Fehlern während der DNA-Replikation, wie das Einfügen einer falschen Base oder das Überspringen oder Einfügen einer oder mehrerer Basen.

Darüber hinaus gibt es viele Arten von DNA-Schäden als Folge von exogen Einflüsse. Einige Beispiele sind:

  • UV-Strahlung kann zu einer chemischen Bindung zwischen benachbarten Cytosin- und Thymin Basen (Vernetzung) verursacht a Pyrimidin-dimer wird gebildet
  • Ionisierende Strahlung kann zu Brüchen in den DNA-Strängen führen
  • Erhöhte Temperaturen erhöhen das Risiko von Depurination und DNA-Strangbruch
  • Eine Vielzahl von Chemikalien kann eine Vielzahl von DNA-Addukten bereitstellen, wie Ethenobasen, oxidierte Basen, alkylierte Phosphotriester usw.

Folgen von DNA-Schäden

Wenn sich ein großer Schaden ansammelt (zum Beispiel weil die Reparaturmechanismen nicht mehr richtig funktionieren), kann die Zelle in drei verschiedene Zustände übergehen:

  • Die Zelle verliert die Fähigkeit, sich zu teilen, ein Zustand, der als . bekannt ist Altern wird genannt.
  • Die Zelle begeht Selbstmord durch einen Prozess, der Apoptose wird genannt.
  • Die Zelle teilt sich ungehemmt, was zur Bildung von Tumore.

Für ein Organismus Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass gute Wiederherstellungsmechanismen vorhanden sind. Viele Gene, die ursprünglich gezeigt wurden, um Lebenserwartung Später stellte sich heraus, dass sie an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt sind.[2] Andererseits führt mehr DNA-Schädigung zu einer höheren Rate an Evolution eines Organismus, weil DNA-Schäden genetische Variation steigt.

DNA-Reparaturmechanismen

Je nach Art der Schädigung kann die Zelle verschiedene Reparaturmechanismen nutzen. Verwenden Sie nach Möglichkeit das unbeschädigte komplementär (Gegen-)Strang der Doppelhelix oder Schwester-DNAChromatid als Vorlage ("Vorlage") für die Reparatur. Wenn eine solche "Form" nicht verwendet werden kann, gibt es einen letzten Mechanismus für die Zelle, der Transläsionssynthese wird genannt. Dieser Mechanismus beinhaltet jedoch den Einbau von Fehlern.

DNA-Schäden stören die räumliche Struktur der DNA. Dies kann von der Zelle erkannt werden. Sobald der Schaden lokalisiert ist, binden mehrere Proteine ​​an oder in der Nähe des beschädigten Bereichs, woraufhin andere Proteine ​​binden. So wird ein Komplex gebildet, der in der Lage ist, den Schaden zu reparieren. Welche Proteine ​​binden, hängt von der Art der Schädigung und der Phase der Zellzyklus, in der sich die Zelle befindet.

Sofortige Rückkehr

Es gibt drei bekannte Arten von DNA-Schäden, durch die die Zelle reparieren kann: sofortige Rückkehr. Bei den direkten Reversionsmechanismen wird der Gegenstrang als Matrize nicht benötigt.

  1. UV-Strahlung kann a Thymin-dimer stammen. Dieser Schaden kann durch das Enzym sofort repariert werden Photolyase. Die Aktivierung dieser Enzym abhängig von der Anwesenheit von (UV-)Licht mit a Wellenlänge von 300 bis 500 nm.[3]
  2. Die Methylierung von GuaninBasen können direkt durch ein Protein namens MGMT (Methylguanin-Methyltransferase) repariert werden. Dieses Protein kann nur einmal verwendet werden, daher ist die Reaktion nicht katalytisch.[4]Bakterien haben eine spezielle adaptive Reaktion, die es ihnen ermöglicht, einen gewissen Widerstand zu erlangen, wenn sie hohen Belastungen ausgesetzt sind alkylierend Ressourcen.[5]
  3. Direkte Reversion wird auch gegen die Methylierung von Adenin und Cytosin

Beschädigung eines einzelnen Strangs

Das Reparaturenzym "Base Excision", Uracil-DNA-Glykosylase, ist am Werk.
Grün: das Enzym. Blau und Rot: die DNA-Stränge. Gelb: es Uracil-Rückstände

Ist einer der beiden Stränge der Doppelhelix beschädigt, kann der andere Strang als Vorlage zur Reparatur des beschädigten Strangs dienen. Einige dieser Reparaturmechanismen basieren auf Basenexzision: die beschädigte Nukleotid entfernt und das richtige Nukleotid davor ersetzt.[4]

  • Mit Reparatur der Basisexzision (BER) Schäden an einem einzelnen Nukleotid werden repariert, wenn das Nukleotid durch Oxidation, Alkylierung, Hydrolyse oder Desaminierung verändert wurde.
  • Mit Nukleotidexzisionsreparatur (NER) werden Schäden an längeren DNA-Abschnitten (2-30 Basen) repariert. Dieser Prozess erkennt größere Doppelhelix-Störungen wie Thymin-Dimere und Einzelstrangbrüche. Es gibt eine spezielle Form von NER, transkriptionsgebundene Reparatur (TCR), für Gene, bei denen die Transkription ist aktiv. TCR verwendet Reparaturenzyme mit hoher Priorität.
  • Mit Nichtübereinstimmung beheben (MMR) können Fehler in der Reproduzieren und der Rekombination korrigiert werden.[6]

Doppelstrangbrüche

Biene Doppelstrangbrüche (DSBs) sind beide Stränge der Doppelhelix die DNA abgebrochen. Dies ist eine Schadensform, die weitreichende Folgen haben kann, denn sie kann zu genetische Rekombination. Es gibt zwei Mechanismen, mit denen DSBs repariert werden können: nicht-homologe Endverbindung (NHEJ) und Rekombinationsreparatur.[4]

Reparatur der DNA durch das Enzym DNA-Ligase.
NHEJ

Bei NHEJ-Formularen DNA-Ligase IV ein Komplex mit dem CofaktorXRCC4. Dieser Komplex haftet an den beiden Enden der gebrochenen Stränge.[7] Wenn die einzelsträngigen Enden der gebrochenen DNA kurze Sequenzen verhindern diese homolog dann kann die gebrochene DNA genau repariert werden.[8][9][10][11]

NHEJ kann sicherstellen, dass während der Reparatur Mutationen entstehen. Dort kann Löschungen verursacht durch den Verlust beschädigter Nukleotide. Das Verbinden der Enden an falschen Stellen führt zu Translokationen Performance.

Erholung durch Rekombination

Wiederherstellen durch Rekombination erfordert das Vorhandensein von (fast) identischen Sequenzen an den Enden des Breaks. Die dafür verantwortlichen Enzymkomplexe sind fast identisch mit den Komplexen, die während der Meiose vor dem Überkreuzung der Chromosomen. Mit dieser Methode kann ein beschädigtes Chromosom mit einem Schwesterchromatid oder einem homologen Chromosom als Matrize repariert werden. Rekombinationsreparatur tritt beispielsweise in Doppelstrangbrüchen auf, die während der Replikation erzeugt werden.