WikiDer > FGF21 - Википедия

FGF21 - Wikipedia

FGF21
Идентификаторы
ПсевдонимыFGF21, фактор роста фибробластов 21
Внешние идентификаторыOMIM: 609436 MGI: 1861377 ГомолоГен: 10428 Генные карты: FGF21
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение FGF21
Геномное расположение FGF21
Группа19q13.33Начинать48,755,524 бп[1]
Конец48,758,333 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FGF21 221433 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

26291

56636

Ансамбль

ENSG00000105550

ENSMUSG00000030827

UniProt

Q9NSA1

Q9JJN1

RefSeq (мРНК)

NM_019113

NM_020013

RefSeq (белок)

NP_061986

NP_064397

Расположение (UCSC)Chr 19: 48.76 - 48.76 МбChr 7: 45.61 - 45.62 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор роста фибробластов 21 это белок что у млекопитающих кодируется FGF21 ген.[5][6] В белок кодируемый этим геном, является членом фактор роста фибробластов (FGF) и, в частности, член эндокринного подсемейства, которое включает FGF23 и FGF15 / 19. FGF21 является первичным эндогенным агонист из Рецептор FGF21, который состоит из корецепторы Рецептор FGF 1 и β-Klotho.[7]

Члены семейства FGF обладают широкой митогенной активностью и активностью выживания клеток и участвуют во множестве биологических процессов, включая эмбриональное развитие, рост клеток, морфогенез, восстановление тканей, рост опухоли и инвазия.[6] FGF действуют через семейство из четырех рецепторов FGF. Связывание является сложным и требует как взаимодействия молекулы FGF с рецептором FGF, так и связывания с гепарином через домен связывания гепарина. Эндокринные FGF лишены гепарин-связывающего домена и, таким образом, могут попадать в кровоток.

FGF21 - это гепатокин - т.е. гормон секретно печень - что регулирует простой сахар потребление и предпочтение сладкой пищи посредством передачи сигналов через рецепторы FGF21 в паравентрикулярное ядро из гипоталамус и коррелирует с уменьшенным дофамин нейротрансмиссия в пределах прилежащее ядро.[8][9][10]

А однонуклеотидный полиморфизм гена FGF21 - вариант FGF21 rs838133 (частота 44,7%) - был идентифицирован как генетический механизм, ответственный за сладкоежка поведенческий фенотип, черта, связанная с тягой к сладкому и высоким потреблением сахара как у людей, так и у мышей.[11][12][13]

Регулирование

Схема регулирования FGF21
Механизм опосредованной FGF21 регуляции метаболизма

FGF21 специфически индуцируется митохондриальная 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтаза 2 (HMGCS2) активность. Окисленная форма кетоновых тел (ацетоацетат) в культуральной среде также индуцировала FGF21, возможно, через сиртуин 1 (SIRT1) -зависимый механизм.[14] Также было показано, что активность HMGCS2 увеличивается за счет деацетилирования лизинов 310, 447 и 473 через SIRT3 в митохондриях.[15]

Хотя FGF21 экспрессируется во многих тканях, включая печень, коричневая жировая ткань, белая жировая ткань (WAT) и поджелудочная железа, уровни циркулирующего FGF21 определяются именно печенью мышей.[16] В печени экспрессия FGF21 регулируется PPARα[17] и уровни значительно повышаются как при голодании, так и при употреблении кетогенные диеты.

Х-рецептор печени (LXR) репрессирует FGF21 у людей через элемент ответа LXR, расположенный от -37 до -22 п.н. на промоторе FGF21 человека.[18]

Функция

FGF21 стимулирует глюкоза поглощение адипоциты но не в других типах клеток.[19] Этот эффект дополняет активность инсулин. Обработка адипоцитов FGF21 связана с фосфорилирование из FRS2, белок, связывающий рецепторы FGF с Путь киназы Ras / MAP. FGF21 инъекция в ob / ob мыши приводит к увеличению Glut1 в жировой ткань. FGF21 также защищает животных от диеты. ожирение когда чрезмерно выражен в трансгенный мышей и снижает уровень глюкозы в крови и триглицерид уровни при введении в диабетик грызуны.[19] Лечение животных FGF21 приводит к увеличению расхода энергии, утилизации жиров и экскреции липидов.[20]

β-Klotho (KLB) функционирует как кофактор, необходимый для активности FGF21.[21]

В плазме коров FGF21 практически не обнаруживался на поздних сроках беременности (LP), достигал пика во время родов, а затем стабилизировался на более низких, хронически повышенных концентрациях во время ранней лактации (EL). Плазменный FGF21 был аналогичным образом увеличен в отсутствие отела, когда состояние дефицита энергии было вызвано ограничением корма в кормлении поздних лактирующих молочных коров, что указывает на энергетическую недостаточность как причину хронического повышения уровня FGF21 в EL. Печень была основным источником FGF21 в плазме в начале лактации с незначительным вкладом или без него. WAT, скелетные мышцы и молочные железы. Значимая экспрессия корецептора FGF21 β-Klotho была ограничена печенью и WAT при исследовании 15 тканей, включая молочную железу. На экспрессию β-Klotho и его подмножества взаимодействующих рецепторов FGF умеренно влияет переход от LP к EL в печени, но не в WAT.[22]

Клиническое значение

Уровни FGF-21 в сыворотке были значительно увеличены у пациентов с сахарный диабет 2 типа (СД2), что может указывать на роль в патогенезе СД2.[23] Повышенные уровни также коррелируют с содержанием жира в печени при неалкогольной жировой болезни печени.[24] и положительно коррелируют с ИМТ у людей, предполагая ожирение как состояние устойчивости к FGF21.[25]

А однонуклеотидный полиморфизм (SNP) гена FGF21 - вариант FGF21 rs838133 (частота 44,7%) - был идентифицирован как генетический механизм, ответственный за сладкоежку. поведенческий фенотип, черта, связанная с тягой к сладкому и высоким потреблением сахара как у людей, так и у мышей.[11][12][13]

Исследования на животных

Мыши, лишенные FGF21, не могут полностью индуцировать PGC-1α экспрессия в ответ на длительное голодание и нарушение глюконеогенез и кетогенез.[26]

FGF21 стимулирует фосфорилирование субстрата рецептора фактора роста фибробластов 2 и ERK1 / 2 в печени. Острая обработка FGF21 индуцировала экспрессию в печени ключевых регуляторов глюконеогенеза, метаболизма липидов и кетогенеза, включая глюкозо-6-фосфатазу, фосфоенолпируваткарбоксикиназу, 3-гидроксибутиратдегидрогеназу типа 1 и карнитин-пальмитоилтрансферазу 1α. Кроме того, инъекция FGF21 была связана с уменьшением циркуляции крови. инсулин и уровни свободных жирных кислот. Обработка FGF21 индуцировала экспрессию мРНК и белка PGC-1α, но у мышей экспрессия PGC-1α не была необходимой для воздействия FGF21 на метаболизм глюкозы.[27]

У мышей FGF21 сильно индуцируется в печени при длительном голодании через PPAR-альфа и, в свою очередь, индуцирует коактиватор транскрипции PGC-1α и стимулирует глюконеогенез в печени, окисление жирных кислот и кетогенез. FGF21 также блокирует соматический рост и повышает чувствительность мышей к состоянию оцепенения, подобному гибернации, играя ключевую роль в выявлении и координации адаптивного ответа на голодание. Экспрессия FGF21 также индуцируется в белой жировой ткани посредством PPAR-гамма, что может указывать на то, что он также регулирует метаболизм в сытом состоянии.[28] FGF21 индуцируется как у грызунов, так и у людей, потребляющих диету с низким содержанием белка.[29][30] Экспрессия FGF21 также индуцируется диетами с пониженным содержанием незаменимых аминокислот. метионин[31][32] или с пониженными уровнями аминокислот с разветвленной цепью.[33]

Активация АМПК и SIRT1 посредством FGF21 в адипоцитах усиливает окислительную способность митохондрий, что демонстрируется увеличением потребления кислорода, активности цитрат-синтазы и индукции ключевых метаболических генов. Для воздействия FGF21 на функцию митохондрий требуется серин / треонинкиназа 11 (STK11 / LKB1), которая активирует AMPK. Ингибирование активностей AMPK, SIRT1 и PGC-1α ослабляет влияние FGF21 на потребление кислорода и экспрессию генов, что указывает на то, что FGF21 регулирует митохондриальную активность и увеличивает окислительную способность посредством LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α-зависимого механизма в адипоцитах, что приводит к усилению фосфорилирования AMPK, увеличению клеточных уровней NAD + и активации SIRT1 и деацетилированию SIRT1, нацеленным на PGC-1α и гистон 3.[34]

Безусловно, повышение уровня FGF21 в ответ на потребление алкоголя препятствует дальнейшему употреблению алкоголя. Хронически повышение экспрессии FGF21 в печени может защитить от повреждения печени.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105550 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030827 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нисимура Т., Накатаке Ю., Кониси М., Ито Н. (июнь 2000 г.). «Идентификация нового FGF, FGF-21, предпочтительно экспрессируемого в печени». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1492 (1): 203–6. Дои:10.1016 / S0167-4781 (00) 00067-1. PMID 10858549.
  6. ^ а б «Ген Entrez: фактор роста фибробластов 21 FGF21».
  7. ^ а б BonDurant LD, Potthoff MJ (май 2018 г.). «Фактор роста фибробластов 21: универсальный регулятор метаболического гомеостаза». Анну Рев Нутр. 38: 173–196. Дои:10.1146 / annurev-nutr-071816-064800. ЧВК 6964258. PMID 29727594.
  8. ^ фон Гольштейн-Ратлоу С., Бондурант Л.Д., Пелтекиан Л., Набер М.К., Инь Т.К., Клафлин К.Е., Уризар А.И., Мадсен А.Н., Ратнер С., Холст Б., Карстофт К., Ванденбойх А., Андерсон С.Б., Касселл М.Д., Томпсон А.П., Соломон Т. , Rahmouni K, Kinnamon SC, Pieper AA, Gillum MP, Potthoff MJ (февраль 2016 г.). «FGF21 опосредует эндокринный контроль простого потребления сахара и предпочтения сладкого вкуса печенью». Клеточный метаболизм. 23 (2): 335–43. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.12.003. ЧВК 4756759. PMID 26724858.
  9. ^ Талукдар С., Оуэн Б.М., Сонг П., Эрнандес Дж., Чжан И, Чжоу И., Скотт В. Т., Паратала Б., Тернер Т., Смит А., Бернардо Б., Мюллер С. П., Тан Г., Мангельсдорф Д. Д., Гудвин Б., Кливер С. А. (февраль 2016 г. ). «FGF21 регулирует предпочтение сладкого и алкогольного напитка». Клеточный метаболизм. 23 (2): 344–9. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.12.008. ЧВК 4749404. PMID 26724861.
  10. ^ Сёберг С., Сандхольт СН, Йесперсен Н.З., Тофт У., Мадсен А.Л., фон Гольштейн-Ратлоу С., Гревенгоед Т.Дж., Кристенсен К.Б., Бреди В.Л., Поттхофф М.Дж., Соломон Т.П., Шееле С., Линнеберг А., Йоргенсен Т., Педерсен О., Хансен Т. , Gillum MP, Grarup N (май 2017 г.). «FGF21 - это индуцированный сахаром гормон, связанный с потреблением сладкого и предпочтением у людей». Клеточный метаболизм. 25 (5): 1045–1053.e6. Дои:10.1016 / j.cmet.2017.04.009. PMID 28467924.
  11. ^ а б Frayling TM, Beaumont RN, Jones SE, Yaghootkar H, Tuke MA, Ruth KS, Casanova F, West B, Locke J, Sharp S, Ji Y, Thompson W, Harrison J, Etheridge AS, Gallins PJ, Jima D, Wright F , Чжоу Й., Инноченти Ф., Линдгрен К.М., Граруп Н., Мюррей А., Фреги Р.М., Уидон М.Н., Тиррелл Дж., Вуд AR (апрель 2018 г.). «Общий аллель в FGF21, связанный с потреблением сахара, связан с формой тела, более низким процентным содержанием жира в организме и более высоким кровяным давлением». Отчеты по ячейкам. 23 (2): 327–336. Дои:10.1016 / j.celrep.2018.03.070. ЧВК 5912948. PMID 29641994. Сложить резюме – Новости нейробиологии (14 апреля 2018 г.).
  12. ^ а б Greenhill C (июль 2017 г.). «Печень: FGF21 - причина« сладкоежек »?». Обзоры природы. Эндокринология. 13 (7): 378. Дои:10.1038 / nrendo.2017.62. PMID 28497814. S2CID 3906326.
  13. ^ а б Гич Т. (март 2016 г.). «Нейроэндокринология: FGF21 влияет на« сладкоежек »у мышей». Обзоры природы. Эндокринология. 12 (3): 123. Дои:10.1038 / nrendo.2016.8. PMID 26822924. S2CID 8239766.
  14. ^ Вила-Брау А., Де Соуза-Коэльо А. Л., Майордомо С., Аро Д., Марреро П. Ф. (июнь 2011 г.). «Человеческий HMGCS2 регулирует митохондриальное окисление жирных кислот и экспрессию FGF21 в клеточной линии HepG2». Журнал биологической химии. 286 (23): 20423–30. Дои:10.1074 / jbc.M111.235044. ЧВК 3121469. PMID 21502324.
  15. ^ Симадзу Т., Хиршей, доктор медицины, Хуа Л., Диттенхафер-Рид К.Э., Швер Б., Ломбард Д.Б., Ли Й., Бункенборг Дж., Альт Ф.В., Дену Д.М., Якобсон М.П., ​​Вердин Э. (декабрь 2010 г.). «SIRT3 деацетилирует митохондриальную 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазу 2 и регулирует выработку кетоновых тел». Клеточный метаболизм. 12 (6): 654–61. Дои:10.1016 / j.cmet.2010.11.003. ЧВК 3310379. PMID 21109197.
  16. ^ Markan KR, Naber MC, Ameka MK, Anderegg MD, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Mohammadi M, Potthoff MJ (декабрь 2014 г.). «Циркулирующий FGF21 происходит из печени и увеличивает поглощение глюкозы во время повторного кормления и перекорма». Сахарный диабет. 63 (12): 4057–63. Дои:10.2337 / db14-0595. ЧВК 4238010. PMID 25008183.
  17. ^ Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). «Регулирование метаболизма кетонового тела и роль PPARα». Международный журнал молекулярных наук. 17 (12): E2093. Дои:10.3390 / ijms17122093. ЧВК 5187893. PMID 27983603.
  18. ^ Уэбансо Т., Такетани Й., Ямамото Х., Амо К., Танака С., Араи Х., Такей Й., Масуда М., Яманака-Окумура Х., Такеда Э. (июль 2012 г.). «Рецептор X печени отрицательно регулирует фактор роста фибробластов 21 в печени с ожирением, вызванным диетой, обогащенной холестерином». Журнал пищевой биохимии. 23 (7): 785–90. Дои:10.1016 / j.jnutbio.2011.03.023. PMID 21889884.
  19. ^ а б Харитоненков А., Шиянова Т.Л., Кестер А., Форд А.М., Миканович Р., Галбрит Э.Дж., Сандаски Г.Е., Хаммонд Л.Дж., Мойерс Д.С., Оуэнс Р.А., Громада Дж., Брозиник Дж. , Shanafelt AB (июнь 2005 г.). «FGF-21 как новый регулятор метаболизма». Журнал клинических исследований. 115 (6): 1627–35. Дои:10.1172 / JCI23606. ЧВК 1088017. PMID 15902306.
  20. ^ Coskun T, Bina HA, Schneider MA, Dunbar JD, Hu CC, Chen Y, Moller DE, Kharitonenkov A (декабрь 2008 г.). «Фактор роста фибробластов 21 корректирует ожирение у мышей». Эндокринология. 149 (12): 6018–27. Дои:10.1210 / en.2008-0816. PMID 18687777.
  21. ^ Огава Й., Куросу Х., Ямамото М., Нанди А., Розенблатт К. П., Гетц Р., Елисеенкова А. В., Мохаммади М., Куро-о М. (май 2007 г.). «BetaKlotho необходим для метаболической активности фактора роста фибробластов 21». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (18): 7432–7. Bibcode:2007PNAS..104.7432O. Дои:10.1073 / pnas.0701600104. ЧВК 1855074. PMID 17452648.
  22. ^ Шенберг KM, Giesy SL, Harvatine KJ, Waldron MR, Cheng C, Kharitonenkov A, Boisclair YR (декабрь 2011 г.). «Уровень FGF21 в плазме увеличивается за счет интенсивной мобилизации липидов в период лактации». Эндокринология. 152 (12): 4652–61. Дои:10.1210 / en.2011-1425. PMID 21990311.
  23. ^ Ченг X, Чжу Б., Цзян Ф., Фан Х (2011). «Сывороточные уровни FGF-21 у пациентов с диабетом 2 типа». Эндокринные исследования. 36 (4): 142–8. Дои:10.3109/07435800.2011.558550. PMID 21973233. S2CID 24454698.
  24. ^ Янь Х, Ся М, Чанг Х, Сюй Цюй, Бянь Х, Цзэн М., Рао С., Яо Х, Ту И, Цзя В., Гао Х (2011). «Уровни 21 фактора роста циркулирующих фибробластов тесно связаны с содержанием жира в печени: поперечное исследование». PLOS ONE. 6 (9): e24895. Bibcode:2011PLoSO ... 624895Y. Дои:10.1371 / journal.pone.0024895. ЧВК 3174975. PMID 21949781.
  25. ^ Kralisch S, Fasshauer M (июль 2011 г.). «Фактор роста фибробластов 21: влияние на метаболизм углеводов и липидов при здоровье и болезни». Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении. 14 (4): 354–9. Дои:10.1097 / MCO.0b013e328346a326. PMID 21505329. S2CID 45095074.
  26. ^ Potthoff MJ, Inagaki T, Satapati S, Ding X, He T, Goetz R, Mohammadi M, Finck BN, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Burgess SC (июнь 2009 г.). «FGF21 индуцирует PGC-1альфа и регулирует метаболизм углеводов и жирных кислот во время адаптивной реакции голодания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (26): 10853–8. Bibcode:2009ПНАС..10610853П. Дои:10.1073 / pnas.0904187106. ЧВК 2705613. PMID 19541642.
  27. ^ Fisher FM, Estall JL, Adams AC, Antonellis PJ, Bina HA, Flier JS, Kharitonenkov A, Spiegelman BM, Maratos-Flier E (август 2011 г.). «Комплексная регуляция метаболизма в печени с помощью фактора роста фибробластов 21 (FGF21) in vivo». Эндокринология. 152 (8): 2996–3004. Дои:10.1210 / en.2011-0281. ЧВК 3138239. PMID 21712364.
  28. ^ Кливер С.А., Мангельсдорф DJ (январь 2010 г.). «Фактор роста фибробластов 21: от фармакологии к физиологии». Американский журнал клинического питания. 91 (1): 254S – 257S. Дои:10.3945 / ajcn.2009.28449B. ЧВК 2793111. PMID 19906798.
  29. ^ Laeger T, Henagan TM, Albarado DC, Редман Л.М., Брей Г.А., Ноланд Р.К., Мюнцберг Х., Хатсон С.М., Gettys TW, Шварц М.В., Моррисон С.Д. (сентябрь 2014 г.). «FGF21 - это эндокринный сигнал ограничения белка». Журнал клинических исследований. 124 (9): 3913–22. Дои:10.1172 / JCI74915. ЧВК 4153701. PMID 25133427.
  30. ^ Фонтана Л., Каммингс Н. Э., Арриола Апело С. И., Нойман Дж. К., Каса И., Шмидт Б. А., Кава Э, Спелта Ф, Тости В., Сайед Ф. А., Баар Е. Л., Веронезе Н., Коттрелл С. Е., Фенске Р. Дж., Бертоцци Б., Брар Г. К., Пьетка Т, Буллок А.Д., Фигеншау Р.С., Андриоль Г.Л., Мерринс М.Дж., Александр С.М., Кимпл М.Э., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Снижение потребления аминокислот с разветвленной цепью улучшает метаболическое здоровье». Отчеты по ячейкам. 16 (2): 520–530. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.05.092. ЧВК 4947548. PMID 27346343.
  31. ^ Лис Э.К., Крол Э., Грант Л., Ширер К., Вайс Ц., Монкур Э., Быковска А.С., Моди Н., Геттис Т.В., Делибегович М. (октябрь 2014 г.). «Ограничение метионина восстанавливает более молодой метаболический фенотип у взрослых мышей с изменениями фактора роста фибробластов 21». Ячейка старения. 13 (5): 817–27. Дои:10.1111 / acel.12238. ЧВК 4331744. PMID 24935677.
  32. ^ Ю. Д., Ян С. Е., Миллер Б. Р., Висински Дж. А., Шерман Д. С., Бринкман Дж. А., Томашевич Дж. Л., Каммингс Н. Э., Кимпл М. Е., Кринс В. Л., Ламминг Д. В. (январь 2018 г.). «Кратковременное лишение метионина улучшает метаболическое здоровье посредством сексуально диморфных, независимых от mTORC1 механизмов». Журнал FASEB. 32 (6): 3471–3482. Дои:10.1096 / fj.201701211R. ЧВК 5956241. PMID 29401631.
  33. ^ Каммингс Н. Э., Уильямс Э. М., Каса И., Конон Э. Н., Шайд М. Д., Шмидт Б. А., Пудель С., Шерман Д. С., Ю. Д., Арриола Апело С. И., Коттрелл С. Е., Гейгер Г., Барнс М. Е., Висински Дж. А., Фенске Р. Дж., Матковский К. А., Кимпл ME, Александр CM, Merrins MJ, Lamming DW (февраль 2018 г.). «Восстановление метаболического здоровья за счет снижения потребления аминокислот с разветвленной цепью». Журнал физиологии. 596 (4): 623–645. Дои:10.1113 / JP275075. ЧВК 5813603. PMID 29266268.
  34. ^ Чау, доктор медицины, Гао Дж, Ян Цюй, Ву З, Громада Дж (июль 2010 г.). «Фактор роста фибробластов 21 регулирует энергетический метаболизм путем активации пути AMPK-SIRT1-PGC-1alpha». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (28): 12553–8. Bibcode:2010PNAS..10712553C. Дои:10.1073 / pnas.1006962107. ЧВК 2906565. PMID 20616029.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.