WikiDer > P53 (Protein)

p53 (eiwit)
Zelluläres Tumorantigen p53
Das p53-Protein (blau und lila) bildet einen Komplex mit dem DNA-Helix (Orange). Zinkionen in grün.[1]
Eigenschaften
molekulare Masse
und Länge		43,7 kDa
(393 Aminosäuren)
Cofaktorzn2 -Ionen
Isoformen> 15
Identifizierung
SymbolTP53
PDB-Codes1TUP, 1TSR
Externe Kennungen
UniProtP04637
OMIM191170
GeneCardsTP53
MGIA98834
Genomdaten
OrtCH. 17p13.1
Chromosom
Portal  Portalsymbol  Biologie

Es zelluläres Tumorantigen p53, oder kurz p53, ist ein Protein das in allem Wirbeltiere spielt eine wesentliche Rolle bei der Vorbeugung von Tumorbildung.[2] Das Protein wird beim Menschen durch das Gen kodiert TP53, ein Tumorsuppressorgen. P53 ist bekannt als "der Beschützer der Genom": es aktiviert DNA-reparierende Proteine, wenn viele Mutationen auftreten, kann es die Zellteilung in DNA-Schäden, und es kann Apoptose aktivieren, wenn dieser Schaden irreparabel ist. Diese Funktionen machen p53 für die Stabilität des genetischen Materials unverzichtbar.[3]

Der Name 'p53' wurde erstmals 1979 verwendet, um die Molekulargewicht eines unbekannten Proteins.[4] Auf einen SDB-SEITE – eine Forschungstechnik, mit der man Proteine ​​trennen kann – dieses Protein schien eine Masse von 53 . zu haben Kilodalton (kDa). Später wurde festgestellt, dass die tatsächliche Masse des vollständigen p53-Proteins nur 43,7 kDa beträgt.[ein] Beim Menschen kodiert das Gen TP53 für mindestens fünfzehn Isoformen ab Seite 53. Jede dieser Isoformen steuert die Zellzyklus, Reparatur von beschädigte DNA und initiieren Apoptose (Zelltod), wenn zu viel Schaden im Genom aufgetreten ist.

Aus medizinischer Sicht ist p53 für Mensch und Tier von großer Bedeutung. Wenn das Gen TP53 in genetisch geschädigten Zellen erhöht dies die Wahrscheinlichkeit von Krebs in sehr erheblichem Maße;[2][6] die mutierten Zellen entkommen der Apoptose und können sich zu Krebszellen weiterentwickeln.[7] Mehr als 50% der menschlichen Tumoren tragen eine Mutation im p53-Gen.[8] Von keinem anderen Tumorrepressorgen ist bekannt, dass es einen so hohen Anteil hat. Der Verlust von p53-Funktionen trägt wesentlich zur Entstehung von Krebs bei, ist aber nicht die Ursache.

Gen

In menschlichen Zellen ist das p53 kodierende Gen gene TP53 genannt, am kurzen Arm von arm Chromosom 17 (Lokus 17p13.1).[9] Das Gen besteht aus ca. 20.000 Nukleotiden (nt), beginnend mit einem nicht-kodierenden exon und ein sehr langes erstes intron von 10.000 nt. Der kodierende Teil enthält fünf Regionen, die stark konserviert sind unter Wirbeltiere, hauptsächlich in den Exons 2, 5, 6, 7 und 8. Die p53-Gene von Wirbellosen sind denen von weniger ähnlich Säugetiere.[10] Durch Genomstudien sind anders Orthologe von TP53 entdeckt.[11]

der Mensch TP53 weist einige kleinere Abweichungen auf (Polymorphismen) unter den Bevölkerungsgruppen. Der bekannteste Polymorphismus ist die Substitution von Arginin vor dem prolin an Codon-Position 72. Es wurde viel über einen Zusammenhang zwischen dieser Mutation und der Anfälligkeit für Krebs geforscht, aber es wurden keine schlüssigen Beweise gefunden.[12] Verschiedene Metaanalysen zeigten, dass es keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem 72-Polymorphismus und den Risiken bestimmter Krebsarten gibt.[13][14]

Struktur

Kristallstruktur der vier DNA-Bindungs Domänen in p53, an die DNA gebunden (blau). In physiologisch aktivem Zustand bilden die Domänen ein Homotetramer.

Die Struktur von p53 wurde aufgrund seiner Rolle bei Krebs gut untersucht und ausführlich beschrieben. Zum N-Terminus befindet sich a Transkription-Aktivierungsdomäne, die mit . interagiert Transkriptionsfaktoren. Diese Domäne ist an der Expression von Apoptose-induzierenden Genen beteiligt.[15] In der Mitte der Proteinkette befindet sich a DNA-Bindungsdomäne, Reich an Arginin, die es p53 ermöglicht, an die DNA-Helix zu binden. Gegenüber C-Terminus ist es nukleares Lokalisierungssignal, eine Sequenz, die das Protein zum Kern transportiert wird.[16]

Am C-Terminus von p53 tritt auch eine sogenannte Tetramerisierungsdomäne auf. Dies ist eine spezielle Region, an die andere p53-Moleküle binden können: in vivo vier separate p53-Untereinheiten bilden einen gemeinsamen Komplex, a Homotetramer namens. Erst nach Tetramerisierung kann p53 an die DNA-Helix binden und ist physiologisch aktiv.[17]

Es Wildtyp p53 kann unter natürlichen Bedingungen starke strukturelle Veränderungen durchmachen: Das Protein hat eine große konformationell Flexibilität. Die Untereinheiten enthalten unstrukturierte Bereiche die synergistisch zusammenarbeiten, um die Antitumorfunktion zu erfüllen.[18]

Funktionen

Zellzyklus und DNA-Reparatur

Das Protein p53 spielt eine entscheidende Rolle im Verlauf der Zellzyklus, Regulierung der programmierter Zelltod (Apoptose) und Aktivierung von DNA-Reparatur. Alle diese Mechanismen zusammen bilden die Hauptfaktoren, die die sogenannte Genomstabilität eines Organismus. Eine fehlregulierte Funktion des p53-Proteins ist daher an einem signifikanten Anteil vieler Krebsarten beim Menschen beteiligt.[19]

Die tumorsuppressive Wirkung von p53 beruht hauptsächlich auf einem physiologischen Kontrollmechanismus. Zellen bekommen na Reproduzieren ihrer DNA (in der G2-Phase des Zellzyklus) die Möglichkeit, Fehler und Schäden zu reparieren. Wenn der Schaden zu groß für eine Reparatur ist, leitet das p53-Protein die Apoptose ein durch Genregulation von p21.[b] Bei einer Mutation (z. B. a Streichung) kommt in der . vor TP53Gen, dann stoppt die Kontrolle des Genoms. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Zellen mit Mutationen in Onkogene eine dauerhafte Präsenz bei der betroffenen Person aufweisen.[19]

Neben der Apoptose spielt p53 auch eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden. Da das Protein den Zellzyklus für einige Zeit stoppen kann, haben DNA-Reparaturmoleküle während der G1-Phase (vor der DNA-Replikation) Zeit, eingetretene Schäden zu reparieren. Darüber hinaus ist p53 in der Lage, die Bildung von Reparaturmolekülen zu fördern, indem es die Genexpression reguliert. Tatsächlich hat sich auch gezeigt, dass p53 die DNA-Reparatur direkt beeinflusst, indem es physisch am Reparaturprozess teilnimmt, aber darüber ist noch wenig bekannt.[21]

Stammzellenpflege

Die zellulären Konzentrationen von p53 spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung von Stammzellen: nicht spezialisierte Körperzellen, aus denen sich nach Teilung verschiedene Gewebe entwickeln können.[22] Im Menschen embryonische Stammzellen ein niedriger p53-Spiegel wird aufrechterhalten. Wenn die Konzentration von p53 ansteigt, führt dies zu einer schnellen Unterscheidung der Stammzellen.[c] Der erhöhte p53-Spiegel aktiviert das Protein p21, und diese Proteine ​​sind in der Lage, den Zellzyklus stark zu verlangsamen. Wenn die G1-Phase lange genug dauert, geht die Zelle nicht mehr in die S-Phase über und die Zelle differenziert sich in einen bestimmten Zelltyp.

Medizinische Bedeutung

EIN mikroskopisches Bild von Zellen mit abnormaler p53-Expression (braun) in einem Hirntumor. Immunfärbung von p53.

Obwohl die meisten Krebsarten das Ergebnis von DNA-Schäden, ist die Krebsprävalenz allein auf . zurückzuführen erblich (angeborene) Einflüsse sind relativ gering.[19] In den seltenen Fällen, in denen Krebs entsteht durch Mendelsches Erbe, normalerweise ist eine Mutation in einem bestimmten a entstanden Tumorsuppressorgen. Diese Gene sind für die Hemmung verantwortlich Zellvermehrung (Teilung) durch strenge Kontrolle über den Zellzyklus und Apoptose. Von den Dutzenden heute bekannten Tumorsuppressorgenen ist p53 vielleicht das am besten untersuchte.[19]

Wenn es TP53Gen mutiert, wird die Tumorsuppression des Individuums stark beeinträchtigt. Löschungen von TP53 in menschlichen Geschlechtszellen verursacht es Veroorzaken Li-Fraumenia-Syndrom, eine seltene familiäre Form von Brustkrebs. Es TP53Gen kann auch unter dem Einfluss von . mutiert werden Chemikalien, Strahlung oder Viren. Der Verlust von p53 verursacht eine genomische Instabilität, die normalerweise zu a . führt aneuploide Phänotyp.[24]

Dort sind einige Krankheitserreger entdeckt, die die Wirkung von p53 beeinflussen können. Es Humane Papillomviren, das Virus, das Warzen ist ein bekanntes Beispiel dafür. Dieses Virus kodiert ein Protein namens E6, das in der Wirtszelle an p53 bindet und es dadurch inaktiviert.[25] Da sich die infizierten Zellen ständig teilen, entstehen auf der Haut kleine Schwielen. Dies ist zwar harmlos, kann aber in seltenen Fällen auch zu einem präinvasives Karzinom im Gebärmutterhals.[26]

Therapeutische Verwendung

Das p53-Protein ist ein wichtiges Forschungsthema innerhalb der Onkologie, nicht nur zur Bestimmung der Wirkung, sondern auch für die möglichen therapeutischen Anwendungen. Es in vitro die Einführung von p53 in Krebszellen führt zu einem schnellen Absterben dieser Zellen und verhindert das Auftreten einer weiteren Teilung. In diesem Zusammenhang wurden verschiedene Strategien entwickelt, um das aktive p53 in der Krebszelle wiederherzustellen, aber bisher wurden keine Medikamente entwickelt, die diese biologische Reaktion induzieren.[27]

In Körperzellen mit mutiertem TP53-Gen ist es möglich, das funktionsfähige p53 durch Gentherapie. Es verwendet ein manipuliertes Adenovirus.[d] Diese Technik heißt endogene Reaktivierung und schien lange Zeit eine gute Behandlungsmethode zu sein, um die Formation zu verbessern und Metastasierung gegen Tumore. Studien haben gezeigt, dass die endogene Reaktivierung von p53 ein vielversprechender Weg ist, um Krebszellen zu zerstören, ohne andere Zellen zu schädigen.[29][30] In der Praxis wird es jedoch selten verwendet, da es in Mausmodellen Alterserscheinungen zu verursachen scheint.[31] In einigen Ländern wird es zur Behandlung von Kehlkopfkrebs.[28]

Verordnung

Unter normalen Umständen ist in Körperzellen sehr wenig p53 vorhanden. Obwohl das Protein ständig synthetisiert wird, wird es im Zellkern schnell abgebaut. Das Protein p53 ist daher für eine normale (embryonale) Entwicklung nicht essentiell. Mäuse, bei denen beide Allele des Gens inaktiviert wurden, durchlaufen im Allgemeinen eine normale Entwicklung, sterben jedoch früh an den Auswirkungen von Krebs.[20] Diese Tatsache legt nahe, dass p53 eine Funktion hat, die nur unter besonderen Umständen benötigt wird.

Die intrazelluläre Konzentration von p53 steigt, wenn die Zelle in einen pathologischen Zustand eintritt: zum Beispiel wenn sie DNA schädigt, Telomere (Schutzsequenzen) werden stark verkürzt, a Sauerstoffmangel tritt ein, osmotische Werte zu hoch oder zu niedrig werden oder wenn die Zelle in oxidativen Stress ist auf die Anwesenheit von freie Radikale.[32] Auch wenn andere Regulationsmechanismen aus dem Gleichgewicht geraten – wie etwa die Überexpression von mein C auf onkogene Werte – die Konzentration von p53 steigt.[20]

Forschung

Entdeckung

P53 wurde ursprünglich von den Onkologen identifiziert Lionel Crawford, David P. Lane, Arnold Levine, und Lloyd Old im Jahr 1979. Zum Zeitpunkt seiner Entdeckung wurde vermutet, dass das Protein eine Rolle bei der Tumorbildung spielt, aber über seine genauen Funktionen und Funktionsweisen war nichts bekannt. Das p53-Gen der Maus wurde zuerst identifiziert geklont durch Peter Chumakov zum Russische Akademie der Wissenschaften 1982.[33] der Mensch TP53 wurde um 1985 komplett geklont, so dass die komplette Nukleotidsequenz wurde gegründet.[34]

Es wurde zunächst angenommen, dass TP53 ein Onkogen früher gewesen. Tumorzellen, bei denen das Gen inaktiviert war, waren stark mutiert Boten-RNA enthalten. Dass es um einen geht Tumorsuppressorgen ging wurde 1989 von . enthüllt Bert Vogelstein zum Johns Hopkins School of Medicine Und durch Arnold Levine Auf Princeton Universität.[35][36] Einige Jahre später zeigte sich, dass das Gen wichtig ist, um DNA-Schäden zu registrieren und Schutzmechanismen auszulösen.[37] 1993 wurde p53 von der wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft verkündete Molekül des Jahres.[38]

Siehe auch