WikiDer > PSMB10

PSMB10
PSMB10
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMB10, LMP10, MECL1, beta2i, субъединица бета 10 протеасомы, субъединица 20S протеасомы бета 10
Внешние идентификаторыOMIM: 176847 MGI: 1096380 ГомолоГен: 20616 Генные карты: PSMB10
Расположение гена (человек)
Хромосома 16 (человек)
Chr.Хромосома 16 (человек)[1]
Хромосома 16 (человек)
Геномное расположение PSMB10
Геномное расположение PSMB10
Группа16q22.1Начинать67,934,506 бп[1]
Конец67,936,864 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMB10 202659 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5699

19171

Ансамбль

ENSG00000205220

ENSMUSG00000031897

UniProt

P40306

O35955

RefSeq (мРНК)

NM_002801

NM_013640

RefSeq (белок)

NP_002792

NP_038668

Расположение (UCSC)Chr 16: 67.93 - 67.94 МбChr 8: 105.94 - 105.94 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица протеасомы бета типа 10 также известный как Субъединица 20S протеасомы бета-2i это белок что у людей кодируется PSMB10 ген.[5]

Этот белок играет важную роль в иммунной системе как часть иммунопротеасомы, которая в первую очередь индуцируется при инфекции и образуется путем замены конститутивных бета-субъединиц индуцибельными бета-субъединицами, которые обладают специфическими свойствами расщепления, которые способствуют высвобождению пептидов, необходимых для антигена МНС класса I. презентация.[6] Иммунопротеасома, по-видимому, играет ключевую роль в модуляции передачи сигналов NFκB.[7]

Структура

Ген

Этот ген PSMB10 кодирует член семейства протеасом B-типа, также известного как семейство T1B, которое представляет собой бета-субъединицу ядра 20S. Протеолитический процессинг необходим для создания зрелой субъединицы. Экспрессия этого гена индуцируется гамма-интерфероном, и этот генный продукт заменяет каталитическую субъединицу бета2 (протеасомную субъединицу бета-типа-7) в иммунопротеасоме.[8]Ген PSMB10 человека имеет 8 экзонов и расположен в полосе хромосомы 16q22.1.

Белковая структура

Субъединица протеасомы белка бета-типа 8 человека имеет размер 25 кДа и состоит из 234 аминокислот. Расчетная теоретическая pI этого белка составляет 6,07.

Комплексная сборка

Субъединица протеасомы бета-типа 10 является одной из 17 основных субъединиц (альфа-субъединицы 1-7, конститутивные бета-субъединицы 1-7 и индуцибельные субъединицы, включая beta1i, beta2i, beta5i) что способствует полной сборке 20S протеасома сложный. В частности, субъединица бета-2i протеасомы вместе с другими субъединицами бета собираются в два гептамерных кольца и впоследствии в протеолитическую камеру для деградации субстрата. Этот белок обладает «трипсиноподобной» активностью и способен расщеплять основные остатки пептида.[9] Эукариотический протеасома признанные разлагаемые белки, в том числе поврежденные белки для контроля качества белков или ключевые регуляторные белковые компоненты для динамических биологических процессов. Конститутивные субъединицы бета1, бета2 и бета 5 (систематическая номенклатура) могут быть заменены их индуцибельными аналогами бета1i, 2i и 5i, когда клетки подвергаются лечению интерфероном-γ. Образовавшийся протеасомный комплекс становится так называемой иммунопротеасомой. Существенной функцией модифицированного протеасомного комплекса, иммунопротеасомы, является процессинг множества эпитопов Т-клеток, ограниченных MHC класса I.[10]

В протеасома представляет собой мультикаталитический протеиназный комплекс с высокоупорядоченной структурой ядра 20S. Эта бочкообразная структура ядра состоит из 4 уложенных в осевом направлении колец из 28 неидентичных субъединиц: каждое из двух концевых колец образовано 7 альфа-субъединицами, а два центральных кольца образованы 7 бета-субъединицами. Три бета-субъединицы (beta1, бета2, beta5) каждый содержит протеолитический активный центр и имеет различные предпочтения в отношении субстрата. Протеасомы в высокой концентрации распределяются по эукариотическим клеткам и расщепляют пептиды в АТФ/убиквитин-зависимый процесс в не-лизосомный путь.[11][12]

Функция

Функции белка поддерживаются его третичной структурой и его взаимодействием с ассоциирующими партнерами. Как одна из 28 субъединиц 20S протеасомы, субъединица протеасомы бета-типа 2 вносит вклад в формирование протеолитической среды для деградации субстрата. Доказательства кристаллических структур изолированного 20S протеасомного комплекса демонстрируют, что два кольца бета-субъединиц образуют протеолитическую камеру и поддерживают все свои активные центры протеолиза внутри камеры.[12] Одновременно кольца альфа-субъединиц образуют вход для субстратов, попадающих в протеолитическую камеру. В инактивированном 20S протеасомном комплексе ворота во внутреннюю протеолитическую камеру охраняются N-концевой хвосты определенной альфа-субъединицы. Этот уникальный дизайн структуры предотвращает случайное столкновение между протеолитическими активными центрами и белковым субстратом, что делает процесс деградации белка хорошо регулируемым.[13][14] 20S протеасомный комплекс сам по себе обычно функционально неактивен. Протеолитическая способность 20S ядерной частицы (CP) может быть активирована, когда CP связывается с одной или двумя регуляторными частицами (RP) на одной или обеих сторонах альфа-колец. Эти регуляторные частицы включают протеасомные комплексы 19S, протеасомные комплексы 11S и т. Д. После ассоциации CP-RP подтверждение определенных альфа-субъединиц изменится и, следовательно, вызовет открытие входных ворот субстрата. Помимо RP, протеасомы 20S также могут быть эффективно активированы другими мягкими химическими обработками, такими как воздействие низких уровней додецилсульфата натрия (SDS) или NP-14.[14][15]

Субъединица 20S протеасомы бета-2i (систематическая номенклатура) первоначально экспрессируется как предшественник с 273 аминокислотами. Фрагмент из 39 аминокислот на N-конце пептида необходим для правильного сворачивания белка и последующей сборки комплекса. На конечной стадии сборки комплекса N-концевой фрагмент субъединицы beta2i отщепляется, образуя зрелую субъединицу beta2i 20S комплекса.[16] Во время базальной сборки и протеолитический процессинг требуется для создания зрелой субъединицы. Субъединица beta5i присутствует только в иммунопротеасоме и заменена субъединицей beta5 (субъединица бета 5 протеасомы) в конститутивном протеасомном комплексе 20S. Этот белок выполняет важную функцию в иммунной системе как часть иммунопротеасомы, которая обладает специфическими свойствами расщепления, которые способствуют высвобождению пептидов, необходимых для презентации антигена MHC класса I.[6]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических целей. вмешательства. Совсем недавно были предприняты дополнительные усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [17] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[18] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[19][20] сердечно-сосудистые заболевания,[21][22][23] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[24] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[25]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[26] болезнь Паркинсона[27] и Болезнь Пика,[28] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[28] болезнь Хантингтона,[27] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[29] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[30] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[31] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[32] гипертрофия желудочков[33] и сердечная недостаточность.[34] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, Такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[35] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины Такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[24] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[36] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[37]

Во время процессинга антигена для главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I протеасома является основным механизмом деградации, который разрушает антиген и представляет полученные пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам.[38][39] Считается, что иммунопротеасома играет решающую роль в улучшении качества и количества генерируемых лигандов класса I.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000205220 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031897 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ларсен Ф., Сольхейм Дж., Кристенсен Т., Колстё А.Б., Придз Х. (октябрь 1993 г.). «Плотный кластер из пяти неродственных генов человека на хромосоме 16q22.1». Молекулярная генетика человека. 2 (10): 1589–95. Дои:10.1093 / hmg / 2.10.1589. PMID 8268911.
  6. ^ а б Kasthuri SR, Umasuthan N, Whang I, Lim BS, Jung HB, Oh MJ, Jung SJ, Yeo SY, Kim SY, Lee J (август 2014 г.). «Молекулярная характеристика и экспрессивное подтверждение кластера субъединиц бета-протеасомы в иммунной защите леща». Отчеты по молекулярной биологии. 41 (8): 5413–27. Дои:10.1007 / s11033-014-3413-1. PMID 24867079. S2CID 16946886.
  7. ^ Мальдонадо М., Капхан Р.Дж., Терлюк М.Р., Хойс Н.Д., Юань С., Грегерсон Д.С., Феррингтон Д.А. (2013). «Дефицит иммунопротеасом изменяет альтернативный путь передачи сигналов NFκB». PLOS ONE. 8 (2): e56187. Bibcode:2013PLoSO ... 856187M. Дои:10.1371 / journal.pone.0056187. ЧВК 3572990. PMID 23457524.
  8. ^ «Ген Entrez: субъединица протеасомы PSMB10 (просома, макропаин), бета-тип, 10».
  9. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (ноябрь 1996 г.). «Структура и функции протеасом 20S и 26S». Ежегодный обзор биохимии. 65: 801–47. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
  10. ^ Basler M, Кирк CJ, Groettrup M (февраль 2013 г.). «Иммунопротеасома в процессинге антигена и других иммунологических функциях». Текущее мнение в иммунологии. 25 (1): 74–80. Дои:10.1016 / j.coi.2012.11.004. PMID 23219269.
  11. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). «Структура и функции протеасом 20S и 26S». Ежегодный обзор биохимии. 65: 801–47. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
  12. ^ а б Томко Р.Дж., Хохштрассер М (2013). «Молекулярная архитектура и сборка протеасомы эукариот». Ежегодный обзор биохимии. 82: 415–45. Дои:10.1146 / annurev-biochem-060410-150257. ЧВК 3827779. PMID 23495936.
  13. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (апрель 1997 г.). «Структура протеасомы 20S из дрожжей при разрешении 2,4 А». Природа. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997Натура.386..463G. Дои:10.1038 / 386463a0. PMID 9087403. S2CID 4261663.
  14. ^ а б Гролль М., Байорек М., Келер А., Мородер Л., Рубин Д.М., Хубер Р., Гликман М.Х., Финли Д. (ноябрь 2000 г.). «Закрытый канал в частицу ядра протеасомы». Структурная биология природы. 7 (11): 1062–7. Дои:10.1038/80992. PMID 11062564. S2CID 27481109.
  15. ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, French SW, Bardag-Gorce F, Ping P (август 2006 г.). «Регуляция сердечных 20S протеасом мышей: роль ассоциирующих партнеров». Циркуляционные исследования. 99 (4): 372–80. Дои:10.1161 / 01.RES.0000237389.40000.02. PMID 16857963.
  16. ^ Ян И., Фрю К., Ан К., Петерсон П.А. (ноябрь 1995 г.). «Сборка протеасомных комплексов in vivo, влияние на процессинг антигена». Журнал биологической химии. 270 (46): 27687–94. Дои:10.1074 / jbc.270.46.27687. PMID 7499235.
  17. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК 4037451. PMID 24457024.
  18. ^ Гольдберг А.Л., Штейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
  19. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
  20. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК 4179678. PMID 25324717.
  21. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК 4011959. PMID 24380730.
  22. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК 4241867. PMID 25133688.
  23. ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК 4317573. PMID 25651176.
  24. ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
  25. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (янв 2015). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК 4886828. PMID 25560147.
  26. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
  27. ^ а б Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
  28. ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
  29. ^ Манака Х, Като Т, Курита К., Катагири Т, Шикама Й, Кудзираи К., Каванами Т, Судзуки И, Нихей К., Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта – Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID 1328965. S2CID 28190967.
  30. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
  31. ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
  32. ^ Кализа Дж., Пауэлл С.Р. (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК 3774499. PMID 23220331.
  33. ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. ЧВК 2857348. PMID 20159828.
  34. ^ Пауэлл SR (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
  35. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасом при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
  36. ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
  37. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
  38. ^ Basler M, Lauer C, Beck U, Groettrup M (ноябрь 2009 г.). «Ингибитор протеасом бортезомиб повышает восприимчивость к вирусной инфекции». Журнал иммунологии. 183 (10): 6145–50. Дои:10.4049 / jimmunol.0901596. PMID 19841190.
  39. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (сентябрь 1994 г.). «Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I». Клетка. 78 (5): 761–71. Дои:10.1016 / s0092-8674 (94) 90462-6. PMID 8087844. S2CID 22262916.

дальнейшее чтение