WikiDer > PSMB2

PSMB2
PSMB2
Белок PSMB2 PDB 1iru.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMB2, HC7-I, субъединица бета 2 протеасомы, субъединица 20S бета 2 протеасомы
Внешние идентификаторыOMIM: 602175 MGI: 1347045 ГомолоГен: 2088 Генные карты: PSMB2
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение PSMB2
Геномное расположение PSMB2
Группа1п34,3Начинать35,599,541 бп[1]
Конец35,641,526 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMB2 201404 x в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5690

26445

Ансамбль

ENSG00000126067

ENSMUSG00000028837

UniProt

P49721

Q9R1P3

RefSeq (мРНК)

NM_002794
NM_001199779
NM_001199780

NM_011970

RefSeq (белок)

NP_001186708
NP_001186709
NP_002785

NP_036100

Расположение (UCSC)Chr 1: 35,6 - 35,64 МбChr 4: 126.68 - 126.71 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица протеасомы бета типа 2 также известен как Субъединица бета-4 протеасомы 20S (на основе систематической номенклатуры) является белок что у людей кодируется PSMB2 ген.[5] Этот белок является одной из 17 основных субъединиц (альфа-субъединицы 1-7, конститутивные бета-субъединицы 1-7 и индуцибельные субъединицы, включая beta1i, beta2i, beta5i), которая способствует полной сборке 20S. протеасома сложный. В частности, бета-субъединица протеасомы типа 2 вместе с другими бета-субъединицами собираются в два гептамерных кольца и впоследствии в протеолитическую камеру для деградации субстрата. Протеасома эукариот распознала разлагаемые белки, в том числе поврежденные белки для контроля качества белков или ключевые регуляторные белковые компоненты для динамических биологических процессов. Важной функцией модифицированной протеасомы, иммунопротеасомы, является процессинг пептидов MHC класса I.

Структура

Ген

Ген PSMB2 кодирует член семейства протеасом B-типа, также известного как семейство T1B, которое представляет собой бета-субъединицу ядра 20S.[6] Ген имеет 7 экзонов и расположен в полосе хромосомы 1p34.2.

Протеин

Субъединица протеасомы белка бета-типа 2 человека имеет размер 23 кДа и состоит из 201 аминокислоты. Расчетная теоретическая pI этого белка составляет 6,52.

Комплексная сборка

В протеасома представляет собой мультикаталитический протеиназный комплекс с высокоупорядоченной структурой ядра 20S. Эта бочкообразная структура ядра состоит из 4 уложенных в осевом направлении колец из 28 неидентичных субъединиц: каждое из двух концевых колец образовано 7 альфа-субъединицами, а два центральных кольца образованы 7 бета-субъединицами. Каждая из трех бета-субъединиц (бета1, бета2 и бета5) содержит протеолитический активный сайт и имеет различные предпочтения в отношении субстрата. Протеасомы в высокой концентрации распределяются по эукариотическим клеткам и расщепляют пептиды в АТФ / убиквитин-зависимом процессе нелизосомного пути.[7][8]

Функция

Функции белка поддерживаются его третичной структурой и его взаимодействием с ассоциирующими партнерами. Как одна из 28 субъединиц 20S протеасомы, субъединица протеасомы бета-типа 2 вносит вклад в формирование протеолитической среды для деградации субстрата. Доказательства кристаллических структур изолированного 20S протеасомного комплекса демонстрируют, что два кольца бета-субъединиц образуют протеолитическую камеру и поддерживают все свои активные центры протеолиза внутри камеры.[8] Одновременно кольца альфа-субъединиц образуют вход для субстратов, попадающих в протеолитическую камеру. В инактивированном 20S протеасомном комплексе ворота во внутреннюю протеолитическую камеру охраняются N-концевыми хвостами специфической альфа-субъединицы. Этот уникальный дизайн структуры предотвращает случайное столкновение между протеолитическими активными центрами и белковым субстратом, что делает процесс деградации белка хорошо регулируемым.[9][10] 20S протеасомный комплекс сам по себе обычно функционально неактивен. Протеолитическая способность 20S ядерной частицы (CP) может быть активирована, когда CP связывается с одной или двумя регуляторными частицами (RP) на одной или обеих сторонах альфа-колец. Эти регуляторные частицы включают протеасомные комплексы 19S, протеасомные комплексы 11S и т. Д. После ассоциации CP-RP подтверждение определенных альфа-субъединиц изменится и, следовательно, вызовет открытие входных ворот субстрата. Помимо RP, протеасомы 20S также могут быть эффективно активированы другими мягкими химическими обработками, такими как воздействие низких уровней додецилсульфата натрия (SDS) или NP-14.[10][11]

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических целей. вмешательства. В последнее время были предприняты дополнительные усилия по рассмотрению протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [12] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[13] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[14][15] сердечно-сосудистые заболевания,[16][17][18] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[19] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[20]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[21] болезнь Паркинсона[22] и Болезнь Пика,[23] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[23] болезнь Хантингтона, Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, и болезни двигательных нейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[24] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[25] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[26] гипертрофия желудочков[27] и сердечная недостаточность.[28] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, Такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[29] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины Такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[19] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[30] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[31]

Субъединица протеасомы бета-типа 2, также известная как субъединица протеасомы 20S бета-4, белок, кодируемый геном PSMB2 у людей, как было показано, является стабильным в бронхоальвеолярных клетках (БАЛ) легкого во время определенных клинических состояний, таких как интерстициальное заболевание легких и саркоидоз (параллельно с RPL32). PSMB2, таким образом, является подходящим эталонным геном для нормализации BAL-клеток при саркоидозе и других интерстициальных заболеваниях легких во время клинических исследований с применением количественной полимеразно-полимеразной цепной реакции обратной транскриптазы (qRT-PCR.[32]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000126067 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028837 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нотванг Х. Г., Тамура Т., Танака К., Итихара А. (октябрь 1994 г.). «Анализ последовательности и межвидовые сравнения трех новых субъединиц протеасомы человека, HsN3, HsC7-I и HsC10-II, ограничивают потенциальные протеолитические остатки активного сайта». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1219 (2): 361–8. Дои:10.1016/0167-4781(94)90060-4. PMID 7918633.
  6. ^ «Ген Entrez: субъединица протеасомы PSMB2 (просома, макропаин), бета-тип, 2».
  7. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). «Структура и функции протеасом 20S и 26S». Ежегодный обзор биохимии. 65: 801–47. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
  8. ^ а б Томко Р.Дж., Хохштрассер М (2013). «Молекулярная архитектура и сборка протеасомы эукариот». Ежегодный обзор биохимии. 82: 415–45. Дои:10.1146 / annurev-biochem-060410-150257. ЧВК 3827779. PMID 23495936.
  9. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (апрель 1997 г.). «Структура протеасомы 20S из дрожжей при разрешении 2,4 А». Природа. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997Натура.386..463G. Дои:10.1038 / 386463a0. PMID 9087403.
  10. ^ а б Гролль М., Байорек М., Келер А., Мородер Л., Рубин Д.М., Хубер Р., Гликман М.Х., Финли Д. (ноябрь 2000 г.). «Закрытый канал в частицу ядра протеасомы». Структурная биология природы. 7 (11): 1062–7. Дои:10.1038/80992. PMID 11062564.
  11. ^ Zong C, Gomes AV, Drews O, Li X, Young GW, Berhane B, Qiao X, French SW, Bardag-Gorce F, Ping P (август 2006 г.). «Регуляция сердечных 20S протеасом мышей: роль ассоциирующих партнеров». Циркуляционные исследования. 99 (4): 372–80. Дои:10.1161 / 01.RES.0000237389.40000.02. PMID 16857963.
  12. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК 4037451. PMID 24457024.
  13. ^ Гольдберг А.Л., Штейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
  14. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (январь 2015 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438.
  15. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК 4179678. PMID 25324717.
  16. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК 4011959. PMID 24380730.
  17. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа для новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК 4241867. PMID 25133688.
  18. ^ Ван З.В., Хилл Д.А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК 4317573. PMID 25651176.
  19. ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
  20. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (янв 2015). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК 4886828. PMID 25560147.
  21. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
  22. ^ Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7–14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748.
  23. ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660.
  24. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416.
  25. ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
  26. ^ Кализа Дж., Пауэлл С.Р. (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337–49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК 3774499. PMID 23220331.
  27. ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.904557. ЧВК 2857348. PMID 20159828.
  28. ^ Пауэлл SR (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
  29. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасом при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
  30. ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406.
  31. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
  32. ^ Кригова Е., Аракелян А., Филлерова Р., Затлоукал Дж., Мразек Ф., Навратилова З., Колек В., дю Буа Р.М., Петрек М. (31 июля 2008 г.). «PSMB2 и RPL32 являются подходящими знаменателями для нормализации профилей экспрессии генов в бронхоальвеолярных клетках». BMC Молекулярная биология. 9: 69. Дои:10.1186/1471-2199-9-69. ЧВК 2529339. PMID 18671841.

дальнейшее чтение