WikiDer > Субъединица протеасомы (просома, макропаин), альфа 1

Proteasome (prosome, macropain) subunit, alpha 1
PSMA1
Белок PSMA1 PDB 1iru.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPSMA1, HC2, HEL-S-275, NU, PROS30, субъединица протеасомы (просома, макропаин), альфа 1, субъединица протеасомы альфа 1, субъединица 20S протеасомы альфа 1
Внешние идентификаторыOMIM: 602854 MGI: 1347005 ГомолоГен: 2080 Генные карты: PSMA1
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение PSMA1
Геномное расположение PSMA1
Группа11п15.2Начните14,504,874 бп[1]
Конец14,643,635 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PSMA1 211746 x at fs.png

PBB GE PSMA1 201676 x at fs.png

PBB GE PSMA1 210759 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5682

26440

Ансамбль

ENSG00000129084

ENSMUSG00000030751

UniProt

P25786

Q9R1P4

RefSeq (мРНК)

NM_148976
NM_001143937
NM_002786

NM_011965

RefSeq (белок)

NP_001137409
NP_002777
NP_683877

NP_036095

Расположение (UCSC)Chr 11: 14,5 - 14,64 МбChr 7: 114,26 - 114,28 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица протеасомы альфа типа 1 это белок что у людей кодируется PSMA1 ген.[5][6][7] Этот белок является одной из 17 основных субъединиц (альфа-субъединицы 1-7, конститутивные бета-субъединицы 1-7 и индуцибельные субъединицы, включая beta1i, beta2i и beta5i), которые вносят вклад в полную сборку 20S. протеасома сложный.

Структура

Экспрессия белка

Ген PSMA1 кодирует член семейства пептидаз T1A, то есть 20S коровую альфа-субъединицу.[7] При исследовании мышиного гена PSMA1, который на 98% гомологичен человеческому гену, этот ген был выделен и клонирован, а затем идентифицирован как субъединица C2 протеасомы 20S (старая номенклатура). Ген имеет 10 экзонов, которые распределены в области 12kb на хромосоме 7 мыши. То же исследование показало, что гены Psma1 и Pde3b мыши тесно связаны, находясь между cM 53 и 53,3 в области, синтеничной хромосоме человека 11p15. Человеческий белок субъединица протеасомы альфа-1 типа также известен как субъединица протеасомы 20S альфа-6 (на основе систематической номенклатуры). Белок имеет размер 30 кДа и состоит из 263 аминокислот. Расчетная теоретическая pI этого белка составляет 6,15.

Комплексная сборка

В протеасома представляет собой мультикаталитический протеиназный комплекс с высокоупорядоченной структурой ядра 20S. Эта бочкообразная центральная структура состоит из 4 уложенных в осевом направлении колец из 28 неидентичных субъединиц: каждое из двух концевых колец образовано 7 альфа-субъединицами, а два центральных кольца образованы 7 бета-субъединицами. Каждая из трех бета-субъединиц (бета1, бета2 и бета5) содержит протеолитический активный сайт. Протеасомы в высокой концентрации распределяются по эукариотическим клеткам и расщепляют пептиды в АТФ / убиквитин-зависимом процессе нелизосомного пути.[8][9]

Функция

Кристаллические структуры изолированного 20S протеасомного комплекса демонстрируют, что два кольца бета-субъединиц образуют протеолитическую камеру и поддерживают все свои активные центры протеолиза внутри камеры.[9] Одновременно кольца альфа-субъединиц образуют вход субстрата, входящего в протеолитическую камеру. В инактивированном 20S протеасомном комплексе ворота во внутреннюю протеолитическую камеру охраняются N-концевыми хвостами специфической альфа-субъединицы.[10][11] Протеолитическая способность 20S ядерной частицы (CP) может быть активирована, когда CP связывается с одной или двумя регуляторными частицами (RP) на одной или обеих сторонах альфа-колец. Эти регуляторные частицы включают протеасомные комплексы 19S, протеасомные комплексы 11S и т. Д. После ассоциации CP-RP подтверждение определенных альфа-субъединиц изменится и, следовательно, вызовет открытие входных ворот субстрата. Помимо RP, протеасомы 20S также могут быть эффективно активированы другими мягкими химическими обработками, такими как воздействие низких уровней додецилсульфата натрия (SDS).[11] Как компонент альфа-кольца, субъединица протеасомы альфа-типа-1 способствует образованию гептамерных альфа-колец и входных ворот субстрата. Эукариотические протеасомы распознают разлагаемые белки, в том числе поврежденные белки, для контроля качества белков или ключевые регуляторные белковые компоненты для динамических биологических процессов. . Важной функцией модифицированной протеасомы, иммунопротеасомы, является процессинг класс I MHC пептиды.

Клиническое значение

Протеасома и ее субъединицы имеют клиническое значение по крайней мере по двум причинам: (1) нарушенная комплексная сборка или дисфункциональная протеасома может быть связана с патофизиологией конкретных заболеваний, и (2) они могут использоваться в качестве мишеней для лекарств для терапевтических вмешательства. Совсем недавно были предприняты попытки рассмотреть протеасомы для разработки новых диагностических маркеров и стратегий. Улучшенное и всестороннее понимание патофизиологии протеасомы должно привести к клиническому применению в будущем.

Протеасомы образуют ключевой компонент для убиквитин-протеасомная система (UPS) [12] и соответствующий контроль качества клеточного белка (PQC). Протеин убиквитинирование и последующие протеолиз и деградация протеасомами являются важными механизмами в регуляции клеточный цикл, рост клеток и дифференцировка, транскрипция генов, сигнальная трансдукция и апоптоз.[13] Впоследствии нарушение сборки и функции протеасомного комплекса ведет к снижению протеолитической активности и накоплению поврежденных или неправильно свернутых белков. Такое накопление белка может способствовать патогенезу и фенотипическим характеристикам нейродегенеративных заболеваний,[14][15] сердечно-сосудистые заболевания,[16][17][18] воспалительные реакции и аутоиммунные заболевания,[19] и системные реакции на повреждение ДНК, приводящие к злокачественные новообразования.[20]

Несколько экспериментальных и клинических исследований показали, что аберрации и нарушение регуляции UPS вносят вклад в патогенез нескольких нейродегенеративных и миодегенеративных заболеваний, включая Болезнь Альцгеймера,[21] болезнь Паркинсона[22] и Болезнь Пика,[23] Боковой амиотрофический склероз (ALS),[23] болезнь Хантингтона,[22] Болезнь Крейтцфельдта-Якоба,[24] болезни мотонейронов, полиглутаминовые (PolyQ) заболевания, Мышечные дистрофии[25] и несколько редких форм нейродегенеративных заболеваний, связанных с слабоумие.[26] В рамках убиквитин-протеасомная система (UPS) протеасома поддерживает гомеостаз сердечного белка и, таким образом, играет важную роль в сердечной ишемический травма, повреждение,[27] гипертрофия желудочков[28] и сердечная недостаточность.[29] Кроме того, накапливаются доказательства того, что UPS играет важную роль в злокачественной трансформации. Протеолиз UPS играет важную роль в ответах раковых клеток на стимулирующие сигналы, которые имеют решающее значение для развития рака. Соответственно, экспрессия гена за счет деградации факторы транскрипции, такие как p53, с-июн, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, стерол-регулируемые связывающие элементы белки и рецепторы андрогенов Все они контролируются ИБП и, таким образом, участвуют в развитии различных злокачественных новообразований.[30] Кроме того, UPS регулирует деградацию продуктов гена-супрессора опухолей, таких как аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) при колоректальном раке, ретинобластома (Rb). и опухолевый супрессор фон Хиппеля – Линдау (ВХЛ), а также ряд протоонкогены (Раф, Мой с, Myb, Rel, Src, Мос, ABL). ИБП также участвует в регуляции воспалительных реакций. Эта активность обычно объясняется ролью протеасом в активации NF-κB, который дополнительно регулирует экспрессию провоспалительных цитокины такие как TNF-α, ИЛ-β, Ил-8, молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин) и простагландины и оксид азота (НЕТ).[19] Кроме того, UPS также играет роль в воспалительных реакциях в качестве регуляторов пролиферации лейкоцитов, в основном за счет протеолиза циклинов и деградации CDK ингибиторы.[31] Наконец, аутоиммунное заболевание пациенты с SLE, Синдром Шегрена и ревматоидный артрит (RA) преимущественно демонстрируют циркулирующие протеасомы, которые можно использовать в качестве клинических биомаркеров.[32]

Радиационная терапия является важнейшим методом лечения рака. Соответственно, субъединица протеасомы альфа-типа-1 была исследована в качестве стратегии радиосенсибилизации для лечения немелкоклеточные карциномы легких. Ингибирование протеасом посредством нокдауна PSMA1 приводило к потере экспрессии протеасомной субъединицы альфа-типа-1 и активности протеасомы, подобной химотрипсину. Комбинация нокдауна PSMA1 параллельно с лучевой терапией для лечения немелкоклеточного рака легкого привела к повышенной чувствительности опухоли к радиации и улучшению контроля над опухолью.[33] Исследование предполагает, что ингибирование протеасом посредством нокдауна PSMA1 является многообещающей стратегией для лечения немелкоклеточных карцином легких. радиосенсибилизация через ингибирование NF-κB-опосредованной экспрессии Анемия Фанкони/ HR гены репарации ДНК.[33]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000129084 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030751 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Сильва Перейра I, Бей Ф., Кук О, Шеррер К. (октябрь 1992 г.). «Существуют две мРНК для гена Hs PROS-30, кодирующего компонент просом человека». Ген. 120 (2): 235–42. Дои:10.1016 / 0378-1119 (92) 90098-А. PMID 1398136.
  6. ^ Тамура Т., Ли Д.Х., Осака Ф., Фудзивара Т., Шин С., Чунг С.Х., Танака К., Итихара А. (май 1991 г.). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК для пяти основных субъединиц протеасом человека (мульти-каталитические протеиназные комплексы)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура и экспрессия гена. 1089 (1): 95–102. Дои:10.1016/0167-4781(91)90090-9. PMID 2025653.
  7. ^ а б «Ген Entrez: субъединица протеасомы PSMA1 (просома, макропаин), альфа-тип, 1».
  8. ^ Coux O, Tanaka K, Goldberg AL (1996). «Структура и функции протеасом 20S и 26S». Ежегодный обзор биохимии. 65: 801–47. Дои:10.1146 / annurev.bi.65.070196.004101. PMID 8811196.
  9. ^ а б Томко Р.Дж., Хохштрассер М (2013). «Молекулярная архитектура и сборка протеасомы эукариот». Ежегодный обзор биохимии. 82: 415–45. Дои:10.1146 / annurev-biochem-060410-150257. ЧВК 3827779. PMID 23495936.
  10. ^ Groll M, Ditzel L, Löwe J, Stock D, Bochtler M, Bartunik HD, Huber R (апрель 1997 г.). «Структура протеасомы 20S из дрожжей при разрешении 2,4 А». Природа. 386 (6624): 463–71. Bibcode:1997Натура.386..463G. Дои:10.1038 / 386463a0. PMID 9087403. S2CID 4261663.
  11. ^ а б Гролл М., Байорек М., Кёлер А., Мородер Л., Рубин Д.М., Хубер Р., Гликман М.Х., Финли Д. (ноябрь 2000 г.). «Закрытый канал в частицу ядра протеасомы». Структурная биология природы. 7 (11): 1062–7. Дои:10.1038/80992. PMID 11062564. S2CID 27481109.
  12. ^ Клейгер Г., мэр Т. (июнь 2014 г.). «Опасное путешествие: экскурсия по убиквитин-протеасомной системе». Тенденции в клеточной биологии. 24 (6): 352–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2013.12.003. ЧВК 4037451. PMID 24457024.
  13. ^ Гольдберг А. Л., Стейн Р., Адамс Дж. (Август 1995 г.). «Новое понимание функции протеасом: от архебактерий до разработки лекарств». Химия и биология. 2 (8): 503–8. Дои:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
  14. ^ Сулистио Ю.А., Хиз К. (март 2016 г.). «Убиквитин-протеасомная система и дерегуляция молекулярных шаперонов при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 53 (2): 905–31. Дои:10.1007 / s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
  15. ^ Ортега З, Лукас Дж.Дж. (2014). «Участие убиквитин-протеасомной системы в болезни Хантингтона». Границы молекулярной неврологии. 7: 77. Дои:10.3389 / fnmol.2014.00077. ЧВК 4179678. PMID 25324717.
  16. ^ Сандри М., Роббинс Дж. (Июнь 2014 г.). «Протеотоксичность: недооцененная патология при сердечных заболеваниях». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 71: 3–10. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2013.12.015. ЧВК 4011959. PMID 24380730.
  17. ^ Дрюс О., Тэгтмайер Х (декабрь 2014 г.). «Нацеливание на убиквитин-протеасомную систему при сердечных заболеваниях: основа новых терапевтических стратегий». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 21 (17): 2322–43. Дои:10.1089 / ars.2013.5823. ЧВК 4241867. PMID 25133688.
  18. ^ Ван З.В., Хилл Дж. А. (февраль 2015 г.). «Контроль качества протеина и метаболизм: двунаправленный контроль в сердце». Клеточный метаболизм. 21 (2): 215–26. Дои:10.1016 / j.cmet.2015.01.016. ЧВК 4317573. PMID 25651176.
  19. ^ а б Карин М., Дельхас М. (февраль 2000 г.). «Киназа I каппа B (IKK) и NF-каппа B: ключевые элементы провоспалительной передачи сигналов». Семинары по иммунологии. 12 (1): 85–98. Дои:10.1006 / smim.2000.0210. PMID 10723801.
  20. ^ Ермолаева М.А., Даховник А., Шумахер Б. (сентябрь 2015 г.). «Механизмы контроля качества в ответах на клеточные и системные повреждения ДНК». Обзоры исследований старения. 23 (Pt A): 3–11. Дои:10.1016 / j.arr.2014.12.009. ЧВК 4886828. PMID 25560147.
  21. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E., Marambaud P (июль 2000 г.). «Роль протеасомы в болезни Альцгеймера». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1502 (1): 133–8. Дои:10.1016 / s0925-4439 (00) 00039-9. PMID 10899438.
  22. ^ а б Чунг К.К., Доусон В.Л., Доусон TM (ноябрь 2001 г.). «Роль убиквитин-протеасомного пути в болезни Паркинсона и других нейродегенеративных расстройствах». Тенденции в неврологии. 24 (11 Прил.): S7-14. Дои:10.1016 / s0166-2236 (00) 01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
  23. ^ а б Икеда К., Акияма Х., Араи Т., Уэно Х., Цучия К., Косака К. (июль 2002 г.). «Морфометрическая переоценка системы двигательных нейронов болезни Пика и бокового амиотрофического склероза с деменцией». Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. Дои:10.1007 / s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
  24. ^ Манака Х, Като Т, Курита К., Катагири Т, Шикама Й, Кудзираи К., Каванами Т, Судзуки И, Нихей К., Сасаки Х (май 1992 г.). «Заметное увеличение убиквитина в спинномозговой жидкости при болезни Крейтцфельдта-Якоба». Письма о неврологии. 139 (1): 47–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (92) 90854-з. PMID 1328965. S2CID 28190967.
  25. ^ Мэтьюз К.Д., Мур С.А. (январь 2003 г.). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 3 (1): 78–85. Дои:10.1007 / s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
  26. ^ Майер Р.Дж. (март 2003 г.). «От нейродегенерации к нейрогомеостазу: роль убиквитина». Новости и перспективы наркотиков. 16 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
  27. ^ Кализа Дж., Пауэлл С.Р. (февраль 2013 г.). «Убиквитиновая протеасомная система и ишемия миокарда». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 304 (3): H337-49. Дои:10.1152 / ajpheart.00604.2012. ЧВК 3774499. PMID 23220331.
  28. ^ Предмор Дж. М., Ван П., Дэвис Ф., Бартолон С., Вестфол М. В., Дайк Д. Б., Пагани Ф., Пауэлл С. Р., Дэй С.М. (март 2010 г.). «Дисфункция убиквитиновых протеасом при гипертрофических и дилатационных кардиомиопатиях». Тираж. 121 (8): 997–1004. Дои:10.1161 / cycleaha.109.904557. ЧВК 2857348. PMID 20159828.
  29. ^ Пауэлл С.Р. (июль 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система в физиологии и патологии сердца». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 291 (1): H1 – H19. Дои:10.1152 / ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
  30. ^ Адамс Дж (апрель 2003 г.). «Возможности ингибирования протеасомы при лечении рака». Открытие наркотиков сегодня. 8 (7): 307–15. Дои:10.1016 / с 1359-6446 (03) 02647-3. PMID 12654543.
  31. ^ Бен-Нерия Y (январь 2002 г.). «Регуляторные функции убиквитинирования в иммунной системе». Иммунология природы. 3 (1): 20–6. Дои:10.1038 / ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
  32. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T., Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (октябрь 2002 г.). «Циркулирующие протеасомы являются маркерами повреждения клеток и иммунологической активности при аутоиммунных заболеваниях». Журнал ревматологии. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
  33. ^ а б Cron KR, Zhu K, Kushwaha DS, Hsieh G, Merzon D, Rameseder J, Chen CC, D'Andrea AD, Kozono D (2013). «Ингибиторы протеасом блокируют репарацию ДНК и радиосенсибилизируют немелкоклеточный рак легкого». PLOS ONE. 8 (9): e73710. Bibcode:2013PLoSO ... 873710C. Дои:10.1371 / journal.pone.0073710. ЧВК 3764058. PMID 24040035.

дальнейшее чтение