WikiDer > Семейство интерлейкинов-1 - Википедия

Interleukin-1 family - Wikipedia
Интерлейкин-1/18
2ILA.png
Кристаллическая структура ИЛ-1а (PDB: 2ILA​).
Идентификаторы
СимволIL1
PfamPF00340
ИнтерПроIPR000975
PROSITEPDOC00226
SCOP21i1b / Объем / СУПФАМ

В Семейство интерлейкинов-1 (Семейство Ил-1) - это группа из 11 цитокины который играет центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.

Открытие

Открытие этих цитокинов началось с изучения патогенеза высокая температура. Исследования были выполнены Эли Менкин и Пол Бисон в 1943–1948 гг. о лихорадочных свойствах белков, выделяемых из брюшной полости кролика. экссудат клетки. Эти исследования сопровождались вкладом нескольких исследователей, которые в первую очередь интересовались связью между лихорадкой и инфекцией / воспалением.[1] Основанием для термина «интерлейкин» было упорядочение растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам из макрофаги и лимфоциты. ИЛ-1 был названием, данным продукту макрофага, тогда как ИЛ-2 был использован для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий не было известно об анализе аминокислотной последовательности, и эти термины использовались для определения биологических свойств.

В 1985 году сообщалось, что две отдельные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, что определило двух отдельных членов семейства IL-1: ИЛ-1α и ИЛ-1β.[2][3][4]

Суперсемейство интерлейкинов-1

Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции.[5]

IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, потому что они были открыты первыми и потому что они обладают сильным провоспалительным действием. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связать Рецептор ИЛ-1 (IL-1R) и активируйте сигнализацию через адаптер MyD88, который описан в разделе «Сигнализация» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора.[5][6][7]

Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные о последовательности и анатомии хромосом предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов прото-IL-1β-лиганда.[8] Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, имеющими общее происхождение. .[8] Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и нет достаточных данных о последовательности или хромосомной анатомии, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, совпадения функций и рецепторов, участвующих в передаче сигналов.[8][9][10]

Синтез

Все представители семейства ИЛ-1, кроме IL-1Ra, сначала синтезируются как белок-предшественник, что означает, что он синтезируется как длинная форма белок который должен быть протеолитически расщеплен до более короткой активной молекулы, которую обычно называют зрелый белок. Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнала пептид для обработки и секреция и ни один из них не найден в Гольджи; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Подобная особенность ИЛ-1α и Ил-33 заключается в том, что их предшественники могут связываться с соответствующими рецептор и может активировать передачу сигнала. Но это не общая черта для всех членов семейства IL-1, поскольку ИЛ-1β и Ил-18 формы-предшественники не связывают свои рецепторы и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточными каспаза-1 или внеклеточные нейтрофильные протеазы.[5]

Номенклатура

Суперсемейство интерлейкина-1 состоит из 11 членов, которые имеют сходные ген структура, хотя изначально она состояла всего из четырех членов ИЛ-1α, ИЛ-1β, IL-1Ra и Ил-18. После обнаружения еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, в которую вошли все члены ИЛ-1. цитокин семья. Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4.[11]

Но согласно новым тенденциям в номенклатура, вернулись старые названия семейства Ил-1. В 2010 году лаборатории во всем мире пришли к выводу, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предложили, чтобы IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 получили новые названия. ИЛ-36α, ИЛ-36β и ИЛ-36γ, хотя они кодируются разными гены, они используют то же самое рецептор сложный IL-1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и доставляют почти идентичные сигналы. В номенклатуре также предлагается переименовать IL-1F5 в ИЛ-36Ra, потому что он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ, подобно тому, как IL-1Ra работает с IL-1α и IL-1β. Еще одной доработкой стало переименование Ил-1Ф7 в Ил-37 потому что этот подавляющий цитокин имеет много варианты сращивания, они должны называться Ил-37а, Ил-37б и так далее. За Ил-1Ф10 есть зарезервированное название Ил-38.[12]

ИмяФамилияРецепторКорецепторСвойствоХромосомное расположение
ИЛ-1αИЛ-1Ф1IL-1RIIL-1RAcPПровоспалительный2q14
ИЛ-1βИл-1Ф2IL-1RIIL-1RAcPПровоспалительный2q14
IL-1RaИл-1Ф3IL-1RINAАнтагонист IL-1α, IL-1β2q14.2
Ил-18Ил-1Ф4IL-18RαIL-18RβПровоспалительный11q22.2-q22.3
ИЛ-36RaИл-1Ф5IL-1Rrp2NAАнтагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ2q14
ИЛ-36αИл-1Ф6IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q12 - q14.1
Ил-37Ил-1Ф7НеизвестныйНеизвестныйПротивовоспалительное средство2q12 - q14.1
ИЛ-36βИл-1Ф8IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q14
ИЛ-36γIL1-F9IL-1Rrp2IL-1RAcPПровоспалительный2q12 - q21
Ил-38Ил-1Ф10IL-1Rrp2НеизвестныйПротивовоспалительное средство2к13
Ил-33Ил-1Ф11ST2IL-1RAcPЧт2 ответы, провоспалительные9п24.1

[5][13][14]

Сигнализация

ИЛ-1α и ИЛ-1β связываются с той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I (ИЛ-1РЯ). Есть третий лиганд этого рецептора - Антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1Ra), который не активирует передачу сигналов ниже по течению, поэтому он действует как ингибитор передачи сигналов IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за участок связывания из рецептор.[5][15]

IL-1α или IL-1β сначала связываются с первым внеклеточный цепь IL-1RI, который привлекает Дополнительный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептор и необходим для передачи сигнала, а также для активации IL-1RI посредством Ил-18 и Ил-33.[15]

После образования рецептора гетеродимерный комплекс, который собирается из IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, двух внутриклеточных адаптерные белки собираются консервативными цитозольными участками, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) домены. Их называют геном первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MYD88) и протеинкиназы, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. Фосфорилирование ИРАК4 сопровождается фосфорилированием ИРАК1, ИРАК2 и фактор, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. TRAF6 это убиквитин E3 лигаза, что в связи с убиквитин-конъюгированный фермент Комплекс (убиквитин E2-лигаза) присоединяет полиубиквитиновые цепи, связанные с K63, к некоторым промежуточным продуктам, передающим сигнал IL-1, например, к TGF-β-активированной протеинкиназе (ТАК-1). Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и с MEKK3.[15]Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB, АП-1, c-Jun N-терминальная киназа (JNK) и p38 MAPK.[15][16]

ИЛ-1α предшественник и зрелый ИЛ-1β отсутствуют сигнальный пептид, который должен направлять их в эндоплазматический/Гольджи-зависимый путь секреции, и они секретируются нетрадиционная секреция белка путь, механизм и регуляция которого неизвестны.[17]

Биологическая активность

ИЛ-1 интенсивно продуцируется тканями. макрофаги, моноциты, фибробласты, и дендритные клетки, но также выражается В-лимфоциты, NK-клетки, микроглия, и эпителиальные клетки. Они составляют важную часть воспалительной реакции организма на инфекционное заболевание. Эти цитокины увеличить выражение факторы адгезии на эндотелиальных клетках для обеспечения трансмиграции (также называемой диапедез) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты, лимфоциты и другие, к местам заражения. Они также влияют на активность гипоталамус, центр терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела (высокая температура). Именно поэтому ИЛ-1 называют эндогенным пироген. Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезия (повышенная болевая чувствительность), расширение сосудов и гипотония. [9] [17]

ИЛ-1α

ИЛ-1α является «цитокином с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядро воздействуя на транскрипция, а также его внеклеточный рецептор-опосредованные эффекты как классические цитокин. Ил-33 также принадлежит к этой группе.[18]

IL-1α синтезируется как белок-предшественник и постоянно хранится в цитоплазма из клетки из мезенхимальный происхождение и в эпителиальные клетки. В отличие, моноциты и макрофаги не содержат преформированных предшественников IL-1α, а полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α процессируется до своей зрелой формы массой 17 кДа Са2 + -активированным протеаза, Кальпаин. Процессинг высвобождает продукт расщепления N-концевого прописи размером 16 кДа (ppIL-1α), который содержит последовательность ядерной локализации (NLS) и перемещается в ядро, функционирующая как фактор транскрипции. Предшественник IL-1α, который имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецепторами, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP). DAMPs, также известный как сигнализация, распознаются клетками врожденного иммунитета рецепторы распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунная система. Короче говоря, DAMP высвобождаются из стрессированных клеток, которые подвергаются некроз или же пироптоз и их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильного свертывания и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененных pH, они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекционное заболевание, травма, повреждение, ишемия, гипоксия, ацидоз и лизис комплемента. В Ил-33 Молекула-предшественник действует аналогично молекуле DAMP.[18]

Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемия) зависят только от передачи сигналов IL-1α через Рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не передача сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секреция IL-1β из моноциты, поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α, индуцирующий инфильтрацию нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, является усилителем воспаление за счет привлечения макрофагов в контексте стерильного воспаления.[18][19][20]

ИЛ-1β

IL-1β синтезируется в виде белка-предшественника только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его выражение вызвано фактор транскрипции NF-κB после воздействия на клетки врожденного иммунитета сигнализация. Это происходит, например, после воздействия макрофаги и дендритные клетки к липополисахарид (LPS), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированный молекулярный паттерн, что является еще одной группой сигналов тревоги.[17][20]

Синтез ИЛ-1β предшественник (и Ил-18) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Толл-подобные рецепторы (TLR) или RIG-подобных рецепторов (RLR), но чтобы получить способность связываться с рецептором IL-1, предшественник IL-1β должен быть расщеплен цистеин протеаза называется каспаза-1. Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым воспаление который опосредуется передачей сигналов рецептора распознавания цитоплазматических образов. Итак, секреция IL-1β требует этих двух этапов и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может также обрабатываться другими протеазами, например, во время высокой нейтрофильный воспаление.[17][21]

IL-18 также синтезируется как предшественник, который расщепляется каспазой-1.[17]

Есть признаки того, что ИЛ-1, не в последнюю очередь ИЛ-1бета, важен для регуляции энергетического обмена. Например, Ротвелл с соавторами сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредуется IL-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: действие лептина на потребление пищи и температура тела опосредуется IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S, Олссон С., Валлениус В., Янссон Дж. 2006. Зрелое начало ожирения у мышей с нокаутом рецептора I интерлейкина-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213). Аналогичное начало ожирения в зрелом возрасте наблюдалось также у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 г. У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается ожирение в зрелом возрасте. Природа Медицина 8: 75-79). Имеется меньше сообщений о влиянии TNF-альфа, третьего классического провоспалительного цитокина, на ожирение, хотя Шпигельман и его коллеги обнаружили, что он оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы. Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M Spiegelman. Экспрессия фактора некроза опухоли альфа в жировой ткани: прямая роль в инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Science 01 января 1993 г ​​.: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87-91 DOI: 10.1126 / science.7678183).


Ил-1ра

IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется в виде препротеина, содержащего классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая позволяет секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика демонстрирует 77, 75 и 78% гомологии последовательности с IL-1ra человека.[22] L-1ra демонстрирует приблизительно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Было идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимая), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra.[23] Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными.[24] Растворимая форма продуцируется гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинация IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и ​​клетках бронхиального эпителия. IL-1ra является важным регулятором индуцированной IL-1 экспрессии и физиологических ответов, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra подавляет высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также подавляет высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.

Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов.[25] Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) - редкое врожденное заболевание. Заболевшие дети страдают от сильного воспаления кожи и костей, могут быть поражены другие органы, например легкие.[26] IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется Анакинра.

Ил-18

IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку гамма-интерферона (IFN-γ).[27] Это провоспалительный цитокин, который имеет аналогичные биологические эффекты с IL-12 и структурные формы с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он обеспечивает клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его вырабатывают моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа.[28] IL-18 стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергетически с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов / макрофагов.[29] Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует продукции IgG2 B-клетками.[30] Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также отношение количества связывающего белка к интерлейкину явно увеличиваются у пациентов, страдающих эндомиозом, по сравнению со здоровыми людьми.[31] IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото.[32] Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера.[33]

Ил-33

Ил-33 синтезируется в виде предшественника 31 кДа и связывает ST2 рецептор и корецептор IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, активирующих факторы транскрипции в качестве NF-κB и ERK, стр.38 и JNK МАРК. Передача сигналов может запускаться предшественником IL-33 таким же образом, как и ИЛ-1α предшественник активирует передачу сигналов через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника посредством серин протеазы катепсин G и эластаза, являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от Ил-1, обработка каспасы, как и каспаза-1, приводит к инактивации IL-33.[34][35] [36]

Ил-33 имеет двойное назначение цитокин. Помимо его хроматин-ассоциированная функция, она конститутивно выражается у здоровых эндотелиальные клетки, потому что он действует как DAMPs после выхода во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической немой гибели клеток (некроз или же пироптоз) и стимулирует выработку цитокинов в естественных клетках-помощниках, нуоциты, Чт2 лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, инвариантный естественный убийца и естественные Т-клетки-киллеры. Он участвует в аллергических и воспалительных реакциях, вызванных паразитами.[34][35]

ИЛ-36α

IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он наиболее близок к IL-37 и IL-36β.[37]

ИЛ-36β

IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноцитах и ​​B-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.[38]

ИЛ-36γ

IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор интерлейкина 1, подобный рецептору 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra.[39] Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в кожном иммунитете и воспалении. Выражение повышается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса. [40] и псориаз.[37]

Ил-36ра

IL-36ra высоко экспрессируется кератиноцитами в псориатической коже, плаценте, матке, головном мозге, почках, моноцитах, B-лимфоцитах и ​​дендритных клетках. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию в аминокислотной последовательности с IL-1ra. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует индуцированную IL-36α активацию NF-κB.[41]

Ил-37

IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры.[42] IL-37 неспецифически подавляет воспалительный ответ и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам может быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих разные изоформы IL-37.[43]

Ил-38

IL-38 экспрессируется как в коже, так и в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.[44]

Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов

Ил-33 играет роль в так называемой индуцированной цитокинами продукции эффекторных цитокинов, что означает, что выработка эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами зависит от цитокинов и может происходить без антиген стимуляция Рецептор Т-клеток этих ячеек. Ил-33 в сочетании с некоторыми STAT5 активаторы, такие как Ил-2, Ил-7 или же TSLP, активирует экспрессию своего собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, потому что наивный Т-хелперные клетки ни Th1, ни Th17 популяции не имеют рецепторов ST2. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоцитах. Это повышающее регулирование напрямую контролируется GATA3 фактор транскрипции. IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется клетками Th2, стимулированными активаторами IL-33 и STAT5, представляет собой Ил-13, который NF-κB зависимый. Ил-13 очень похож на Ил-4 в аминокислотная последовательность и структура. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6.[36]

Аналогичные функции имеют ИЛ-1 для Клетки Th17 и Ил-18 к Лимфоциты Th1. Ил-1 в сочетании с некоторыми STAT3 активаторы, такие как Ил-6, Ил-21 или же Ил-23, которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17, имеют аналогичную положительную обратную связь в клетках Th17, как и IL-33 и STAT5 активаторы есть в клетках Th2. Они сильно повышают экспрессию Рецептор ИЛ-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой сигнализацией, являются: Ил-17А, Ил-4 и Ил-6. Ил-18 с Ил-12, который является STAT4 активатор, имеют аналогичные эффекты на клетки Th1, повышая экспрессию ИЛ-18R1 рецептор и Т-ставка.[36][45]

ИЛ-1 при заболевании и его клиническое значение

IL-1 играет важную роль в нейровоспалении.[46] Во время воспаления повышается уровень TNF и IL-1 в головном мозге,[47][48] и их присутствие может вызвать нарушение гематоэнцефалического барьера.[47] Полиморфизмы было обнаружено, что гены IL-1 способствуют генетической предрасположенности к некоторым видам рака,[49] анкилозирующий спондилоартрит,[50] и Болезнь Грейвса.[51]

С точки зрения клинического использования, так как он характеризуется как кроветворный фактора, ИЛ-1 давали пациентам после Костный мозг трансплантация для улучшения приживления. Но скоро[когда?] было обнаружено, что пациенты испытывали симптомы системное воспаление. Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Эндогенный Антагонист рецептора ИЛ-1 (IL-1Ra), также известный как Анакинра, был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимый отличие от плацебо.[5]

В настоящее время блокада активности ИЛ-1 (особенно ИЛ-1β) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунные заболевания или же лимфомы. Анакинра (IL-1Ra) одобрен FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидный артрит,[52] потому что это уменьшает симптомы и замедляет соединение уничтожение этого воспалительного заболевания. Его также назначают пациентам с праздный или тлеющий миелома с высоким риском развития множественная миелома. В сочетании с другими лекарствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования заболевания у его реципиентов. Преимущества этой процедуры - естественная структура и отсутствие токсичность или же желудочно-кишечные расстройства.[5]

Рекомендации

  1. ^ Динарелло, Калифорния (2015). «История лихорадки, лейкоцитарного пирогена и интерлейкина-1». Температура. 2 (1): 8–16. Дои:10.1080/23328940.2015.1017086. ЧВК 4843879. PMID 27226996.
  2. ^ Марч С.Дж., Мосли Б., Ларсен А., Черретти Д.П., Бредт Г., Прайс В. и др. (Август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух различных человеческих комплементарных ДНК интерлейкина-1». Природа. 315 (6021): 641–7. Bibcode:1985Натура.315..641М. Дои:10.1038 / 315641a0. PMID 2989698. S2CID 4240002.
  3. ^ Auron PE, Webb AC, Rosenwasser LJ, Mucci SF, Rich A, Wolff SM, Dinarello CA (декабрь 1984 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК предшественника интерлейкина 1 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (24): 7907–11. Bibcode:1984PNAS ... 81.7907A. Дои:10.1073 / пнас.81.24.7907. ЧВК 392262. PMID 6083565.
  4. ^ Динарелло, Калифорния (декабрь 1994 г.). «Семейство интерлейкинов-1: 10 лет открытий». Журнал FASEB. 8 (15): 1314–25. Дои:10.1096 / fasebj.8.15.8001745. PMID 8001745. S2CID 10404996.
  5. ^ а б c d е ж грамм Динарелло, Калифорния (апрель 2011 г.). «Интерлейкин-1 в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний».. Кровь. 117 (14): 3720–32. Дои:10.1182 / blood-2010-07-273417. ЧВК 3083294. PMID 21304099.
  6. ^ Мурзин А.Г., Леск А.М., Чотия С. (январь 1992 г.). «Бета-трилистник. Структуры и последовательность ингибиторов Кунитца, интерлейкинов-1 бета и 1 альфа, а также факторов роста фибробластов». Журнал молекулярной биологии. 223 (2): 531–43. Дои:10.1016 / 0022-2836 (92) 90668-А. PMID 1738162.
  7. ^ Госави С., Уитфорд П.С., Дженнингс П.А., Онучич Дж. Н. (июль 2008 г.). «Функция извлечения из сворачивающегося бета-трилистника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (30): 10384–9. Bibcode:2008PNAS..10510384G. Дои:10.1073 / pnas.0801343105. ЧВК 2492465. PMID 18650393.
  8. ^ а б c Риверс-Оти Дж., Дэниэлс М.Дж., Колливер И., Робертсон Д.Л., Бро Д. (март 2018 г.). «Новое определение предков суперсемейства интерлейкинов-1». Nature Communications. 9 (1): 1156. Bibcode:2018НатКо ... 9.1156R. Дои:10.1038 / s41467-018-03362-1. ЧВК 5861070. PMID 29559685.
  9. ^ Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK и др. (Ноябрь 2005 г.). «IL-33, интерлейкин-1-подобный цитокин, который передает сигнал через белок ST2, связанный с рецептором IL-1, и индуцирует цитокины, связанные с T-хелпером 2 типа». Иммунитет. 23 (5): 479–90. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.09.015. PMID 16286016.
  10. ^ Дао Т., Охаши К., Каяно Т., Куримото М., Окамура Х. (ноябрь 1996 г.). «Интерферон-гамма-индуцирующий фактор, новый цитокин, усиливает опосредованную Fas-лигандом цитотоксичность Т-хелперных клеток 1 мыши». Клеточная иммунология. 173 (2): 230–5. Дои:10.1006 / cimm.1996.0272. PMID 8912881.
  11. ^ Симс Дж. Э., Никлин М. Дж., Базан Дж. Ф., Бартон Дж. Л., Басфилд С. Дж., Форд Дж. Е. и др. (Октябрь 2001 г.). «Новая номенклатура генов семейства IL-1». Тенденции в иммунологии. 22 (10): 536–7. Дои:10.1016 / S1471-4906 (01) 02040-3. PMID 11574262.
  12. ^ Динарелло С., Аренд В., Симс Дж., Смит Д., Блумберг Н., О'Нил Л. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Номенклатура семейства Ил-1». Иммунология природы. 11 (11): 973. Дои:10.1038 / ni1110-973. ЧВК 4174560. PMID 20959797.
  13. ^ ван де Веердонк Флорида, Стокман А.К., Ву Г., Бёкерманн А.Н., Азам Т., Нетеа М.Г. и др. (Февраль 2012 г.). «IL-38 связывается с рецептором IL-36 и оказывает биологическое воздействие на иммунные клетки, подобное антагонисту рецептора IL-36». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (8): 3001–5. Bibcode:2012ПНАС..109.3001В. Дои:10.1073 / pnas.1121534109. ЧВК 3286950. PMID 22315422.
  14. ^ «Интерлейкины и рецепторы интерлейкинов - Комитет по номенклатуре генов HUGO». www.genenames.org. В архиве из оригинала 15 июля 2017 г.. Получено 3 мая 2018.
  15. ^ а б c d Вебер А., Василев П., Крахт М. (январь 2010 г.). «Путь интерлейкина-1 (ИЛ-1)». Научная сигнализация. 3 (105): см1. Дои:10.1126 / scisignal.3105см1. PMID 20086235. S2CID 10388683.
  16. ^ 1. Сими А., Цакири Н., Ван П., Ротвелл, штат Нью-Джерси. Интерлейкин-1 и воспалительная нейродегенерация. Труды Биохимического Общества. 1 октября 2007 г.; 35 (5): 1122–6.
  17. ^ а б c d е Contassot E, Beer HD, French LE (май 2012 г.). «Интерлейкин-1, инфламмасомы, аутовоспаление и кожа». Швейцарский медицинский еженедельник. 142: w13590. Дои:10.4414 / smw.2012.13590. PMID 22653747.
  18. ^ а б c Коэн И., Райдер П., Карми И., Брейман А., Дотан С., Уайт М. Р. и др. (Февраль 2010 г.). «Дифференциальное высвобождение связанного с хроматином IL-1альфа отличает некротическую и апоптотическую гибель клеток по способности вызывать стерильное воспаление». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (6): 2574–9. Bibcode:2010PNAS..107.2574C. Дои:10.1073 / pnas.0915018107. ЧВК 2823886. PMID 20133797.
  19. ^ Райдер П., Карми Й., Гутман О., Брайман А., Коэн И., Воронов Е. и др. (Ноябрь 2011 г.). «IL-1α и IL-1β привлекают различные миелоидные клетки и способствуют различным стадиям стерильного воспаления». Журнал иммунологии. 187 (9): 4835–43. Дои:10.4049 / jimmunol.1102048. PMID 21930960.
  20. ^ а б Мацингер П. (май 2012 г.). «Эволюция теории опасности. Интервью Лорен Констебл, выпускающего редактора». Обзор клинической иммунологии. 8 (4): 311–7. Дои:10.1586 / eci.12.21. ЧВК 4803042. PMID 22607177.
  21. ^ Саху М., Себальос-Ольвера I, дель Баррио Л., Ре Ф (2011). «Роль инфламмасомы, IL-1β и IL-18 в бактериальных инфекциях». Журнал ScienceWorld. 11: 2037–50. Дои:10.1100/2011/212680. ЧВК 3217589. PMID 22125454.
  22. ^ Коминелли Ф., Бортолами М., Писарро Т.Т., Монсакки Л., Ферретти М., Брюер М.Т. и др. (Март 1994). «Антагонист рецептора кроличьего интерлейкина-1. Клонирование, экспрессия, функциональная характеристика и регуляция во время воспаления кишечника». Журнал биологической химии. 269 (9): 6962–71. PMID 7509813.
  23. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Сирони М., Поли Г., Де Джоя Л., Интрона М. и др. (Август 1995 г.). «Клонирование и характеристика новой изоформы антагониста рецептора интерлейкина 1». Журнал экспериментальной медицины. 182 (2): 623–8. Дои:10.1084 / jem.182.2.623. ЧВК 2192137. PMID 7629520.
  24. ^ Муцио М., Полентарутти Н., Факкетти Ф., Пери Дж., Дони А., Сирони М. и др. (Март 1999 г.). «Характеристика антагониста внутриклеточного рецептора IL-1 типа II (IL-1ra3): депо IL-1ra». Европейский журнал иммунологии. 29 (3): 781–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199903) 29:03 <781 :: AID-IMMU781> 3.0.CO; 2-0. PMID 10092080.
  25. ^ Langdahl BL, Løkke E, Carstens M, Stenkjaer LL, Eriksen EF (март 2000 г.). «Остеопоротические переломы связаны с полиморфизмом повторов из 86 пар оснований в гене антагониста рецептора интерлейкина-1, но не с полиморфизмом в гене интерлейкина-1бета». Журнал исследований костей и минералов. 15 (3): 402–14. Дои:10.1359 / jbmr.2000.15.3.402. PMID 10750554.
  26. ^ Аксентиевич И., Мастерс С.Л., Фергюсон П.Дж., Дэнси П., Френкель Дж., Ван Ройен-Керкхофф А. и др. (Июнь 2009 г.). «Аутовоспалительное заболевание с дефицитом антагониста рецептора интерлейкина-1». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (23): 2426–37. Дои:10.1056 / NEJMoa0807865. ЧВК 2876877. PMID 19494218.
  27. ^ Окамура Х., Цуци Х., Комацу Т., Юцудо М., Хакура А., Танимото Т. и др. (Ноябрь 1995 г.). «Клонирование нового цитокина, который индуцирует продукцию IFN-гамма Т-клетками». Природа. 378 (6552): 88–91. Bibcode:1995 Натур 378 ... 88O. Дои:10.1038 / 378088a0. PMID 7477296. S2CID 4323405.
  28. ^ Ушио С., Намба М., Окура Т., Хаттори К., Нукада Ю., Акита К. и др. (Июнь 1996 г.). «Клонирование кДНК человеческого фактора, индуцирующего IFN-гамма, экспрессия в Escherichia coli и исследования биологической активности белка». Журнал иммунологии. 156 (11): 4274–9. PMID 8666798.
  29. ^ Биллиау А (1996). «Интерферон-гамма: биология и роль в патогенезе». Достижения в иммунологии. 62: 61–130. Дои:10.1016 / s0065-2776 (08) 60428-9. ISBN 9780120224623. PMID 8781267.
  30. ^ Ёсимото Т., Окамура Х, Тагава Ю.И., Ивакура Ю., Наканиси К. (апрель 1997 г.). «Интерлейкин 18 вместе с интерлейкином 12 ингибирует продукцию IgE за счет индукции продукции интерферона-гамма активированными В-клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (8): 3948–53. Bibcode:1997PNAS ... 94.3948Y. Дои:10.1073 / пнас.94.8.3948. ЧВК 20548. PMID 9108085.
  31. ^ Хуанг Х.Й., Ю Х.Т., Чан Ш., Ли Ц.Л., Ван Х.С., Сун Ю.К. (июнь 2010 г.). «Эутопическая мРНК эндометриальной системы интерлейкина-18 и экспрессия белков на уровне интерфейса эндометрия-миометрия у пациентов с аденомиозом». Фертильность и бесплодие. 94 (1): 33–9. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2009.01.132. PMID 19394601.
  32. ^ Лю Цз, Ван Х, Сяо В, Ван Ц, Лю Г, Хун Т. (октябрь 2010 г.). «Экспрессия интерлейкина-18 в тироцитах активируется интерфероном-γ и может способствовать разрушению щитовидной железы при тиреоидите Хашимото». Международный журнал экспериментальной патологии. 91 (5): 420–5. Дои:10.1111 / j.1365-2613.2010.00715.x. ЧВК 3003839. PMID 20586818.
  33. ^ Сутинен Э.М., Пирттиля Т., Андерсон Дж., Салминен А., Ояла Дж. О. (август 2012 г.). «Провоспалительный интерлейкин-18 увеличивает производство амилоида-β, связанного с болезнью Альцгеймера, в человеческих нейроноподобных клетках». Журнал нейровоспаления. 9 (1): 199. Дои:10.1186/1742-2094-9-199. ЧВК 3458954. PMID 22898493.
  34. ^ а б Лефрансе Э., Рога С., Готье В., Гонсалес-де-Передо А., Монсаррат Б., Жирар Дж. П., Кейрол С. (январь 2012 г.). «IL-33 перерабатывается в зрелые биоактивные формы с помощью эластазы нейтрофилов и катепсина G». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (5): 1673–8. Bibcode:2012PNAS..109.1673L. Дои:10.1073 / pnas.1115884109. ЧВК 3277172. PMID 22307629.
  35. ^ а б Cayrol C, Girard JP (июнь 2009 г.). «ИЛ-1-подобный цитокин ИЛ-33 инактивируется после созревания каспазой-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (22): 9021–6. Bibcode:2009PNAS..106.9021C. Дои:10.1073 / pnas.0812690106. ЧВК 2690027. PMID 19439663.
  36. ^ а б c Го Л., Вэй Дж., Чжу Дж., Ляо В., Леонард В. Дж., Чжао К., Пол В. (август 2009 г.). «Члены семейства IL-1 и активаторы STAT вызывают выработку цитокинов клетками Th2, Th17 и Th1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (32): 13463–8. Bibcode:2009PNAS..10613463G. Дои:10.1073 / pnas.0906988106. ЧВК 2726336. PMID 19666510.
  37. ^ а б Смит Д.Е., Реншоу Б.Р., Кетчем Р.Р., Кубин М., Гарка К.Е., Симс Д.Е. (январь 2000 г.). «Четыре новых члена расширяют суперсемейство интерлейкина-1». Журнал биологической химии. 275 (2): 1169–75. Дои:10.1074 / jbc.275.2.1169. PMID 10625660.
  38. ^ "IL36B интерлейкин 36 бета [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  39. ^ Дебец Р., Тиманс Дж. К., Хомей Б., Зуравски С., Сана Т. Р., Ло С. и др. (Август 2001 г.). «Два новых члена семейства IL-1, IL-1 дельта и IL-1 эпсилон, действуют как антагонист и агонист активации NF-каппа B через сиротский белок 2, связанный с рецептором IL-1». Журнал иммунологии. 167 (3): 1440–6. Дои:10.4049 / jimmunol.167.3.1440. PMID 11466363.
  40. ^ Кумар С., Макдоннелл П.К., Лер Р., Тирни Л., Цимас М.Н., Грисволд Д.Э. и др. (Апрель 2000 г.). «Идентификация и начальная характеристика четырех новых членов семейства интерлейкинов-1». Журнал биологической химии. 275 (14): 10308–14. Дои:10.1074 / jbc.275.14.10308. PMID 10744718.
  41. ^ «Семейство интерлейкинов-1: лиганды и рецепторы». www.rndsystems.com. Получено 2019-08-31.
  42. ^ Кумар С., Ханнинг С.Р., Бригам-Берк М.Р., Риман Д.Д., Лер Р., Хандекар С. и др. (Апрель 2002 г.). «Интерлейкин-1F7B (IL-1H4 / IL-1F7) процессируется каспазой-1, и зрелый IL-1F7B связывается с рецептором IL-18, но не индуцирует продукцию IFN-гамма». Цитокин. 18 (2): 61–71. Дои:10.1006 / cyto.2002.0873. PMID 12096920.
  43. ^ «Интерлейкин 37 IL37 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  44. ^ «Член 10 семейства интерлейкина 1 IL1F10 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-08-31.
  45. ^ Бен-Сассон С.З., Ху-Ли Дж., Квиэль Дж., Кошто С., Ратнер М., Шапира И. и др. (Апрель 2009 г.). «IL-1 действует непосредственно на CD4 Т-клетки, усиливая их антиген-зависимую экспансию и дифференцировку». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (17): 7119–24. Bibcode:2009PNAS..106.7119B. Дои:10.1073 / pnas.0902745106. ЧВК 2678417. PMID 19359475.
  46. ^ Мойна П.Н. (сентябрь 2005 г.). «Путь передачи сигналов интерлейкина-1 в астроцитах: ключевой фактор воспаления в головном мозге». Журнал анатомии. 207 (3): 265–9. Дои:10.1111 / j.1469-7580.2005.00445.x. ЧВК 1571539. PMID 16185251.
  47. ^ а б Hofman FM, фон Ханвер RI, Dinarello CA, Mizel SB, Hinton D, Merrill JE (май 1986). «Иммунорегуляторные молекулы и рецепторы IL 2, идентифицированные при рассеянном склерозе мозга». Журнал иммунологии. 136 (9): 3239–45. PMID 3082983.
  48. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Нейробиол. 178: 101610. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.
  49. ^ Дуран С., Муньос Х, Бонет С., Гарсия Н., Венсесла А., Карнейро Ф. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Генетические варианты в области гена IL1A вносят вклад в предрасположенность к карциноме желудка кишечного типа в европейских популяциях». Международный журнал рака. 135 (6): 1343–55. Дои:10.1002 / ijc.28776. PMID 24615437.
  50. ^ Тиммс А.Е., Крейн А.М., Симс А.М., Корделл Х.Дж., Брэдбери Л.А., Эбботт А. и др. (Октябрь 2004 г.). «Кластер генов интерлейкина 1 содержит главный локус восприимчивости к анкилозирующему спондилиту». Американский журнал генетики человека. 75 (4): 587–95. Дои:10.1086/424695. ЧВК 1182046. PMID 15309690.
  51. ^ Лю Н, Ли Х, Лю Ц., Чжао И, Цуй Б., Нин Г (апрель 2010 г.). «Связь полиморфизмов интерлейкина-1альфа и интерлейкина-1бета с риском болезни Грейвса в исследовании случай-контроль и метаанализе». Иммунология человека. 71 (4): 397–401. Дои:10.1016 / j.humimm.2010.01.023. PMID 20116409.
  52. ^ "Анакинра". DrugBank Версия 4.1. В архиве из оригинала от 29.01.2014. Получено 29 января, 2014.