WikiDer > Ингибитор C-Met

C-Met inhibitor

Ингибиторы c-Met являются классом маленькие молекулы который подавлять ферментативная активность c-Met тирозинкиназа, то рецептор из фактор роста гепатоцитов / фактор рассеяния (HGF / SF). Эти ингибиторы могут иметь терапевтическое применение при лечении различных типов рака.[1]

Многие ингибиторы c-Met в настоящее время[когда?] в клинические испытания. Кризотиниб[2] и кабозантиниб были первыми, кого США FDA. Кризотиниб получил ускоренное одобрение в 2011 г. для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим поражением. немелкоклеточный рак легкого, а кабозантиниб был одобрен в 2012 г. для лечения медуллярный рак щитовидной железы[3] и он также начал клинические испытания для лечения нескольких других типов рака.

c-Met стимулирует рассеяние клеток, инвазию, защиту от апоптоз и ангиогенез.[4] c-Met - это рецепторная тирозинкиназа,[5] которые могут вызывать самые разные виды рака, такие как почечный, желудочный и мелкоклеточные карциномы легких, Центральная нервная система опухоли, а также несколько саркомы [6] когда его деятельность не регулируется. Ориентация на АТФ сайт связывания c-Met небольшими молекулы ингибиторы - одна из стратегий ингибирования тирозинкиназы.[7]

История

Рис. 3. K252a, первый низкомолекулярный ингибитор Met, который будет растворен в комплексе с нефосфорилированным доменом Met киназы. Между шарниром Met и пирралокарбазолом образуются две ключевые водородные связи.[8]

В начале 1980-х годов МЕТ был описан как белок продукт трансформации онкоген.[9][10]

Рисунок 1. SU11274, ингибитор c-Met первого поколения (ядро индолин-2-она в красном кружке).
Рисунок 2. PHA665752, ингибитор c-Met второго поколения.

Первоначальные попытки идентифицировать АТФ-конкурентный Ингибиторы c-Met в 2002 году привели к открытию K252a, а стауроспорин-подобный ингибитор, блокирующий c-Met.[10][11]K252a была первой структурой, которая была решена в комплексе с нефосфорилированным доменом киназы MET. Он образует два водородные связи между шарниром и субъединицей пирралокарбазола.[8]

Позже были разработаны серии более селективных ингибиторов c-Met, в которых ядро ​​индолин-2-она (обведено на рисунке 1) присутствовало в нескольких ингибиторах киназы. SU-11274 образовался путем замены в 5-м положении индолинона [9] и добавив 3,5-диметил пиррол группа, PHA-665752 была развита [11] - ингибитор второго поколения с лучшей эффективностью и активностью.[10]

Интерес к этой области быстро возрос с 2007 года, и в середине 2009 года было опубликовано более 70 патентных заявок.[10]

Были приложены активные усилия в фармацевтическая индустрия после принятия c-Met в качестве подходящей мишени для лечения рака. 20 кристаллических структур с и без лиганды были опубликованы, и в 2010 году клинически испытано около дюжины низкомолекулярных ингибиторов c-Met.[12]

Вступление

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются жизненно важным элементом регуляции многих внутриклеточный пути передачи сигналов.[13]Met тирозинкиназа является рецептором для фактор роста гепатоцитов (HGF), также известный как фактор рассеяния (SF). HGF в основном выражается на эпителиальные клетки и мезенхимальные клетки, например гладкомышечные клетки и фибробласты).[10][11] HGF обычно активен при заживлении ран, печень регенерация эмбрион и нормально млекопитающее разработка,[10] орган морфогенез.[11]

Нарушение регуляции c-Met может быть связано со сверхэкспрессией, амплификацией гена, мутация, лиганд-зависимая ауто- или паракринная петля или несвоевременная активация RTK.[10][13] Все эти факторы влияют на выживаемость клеток, их распространение и моторика. Они также приводят к раку и устойчивости к терапии, направленной на их лечение.[13] Пациенты с аномальной активностью c-Met обычно плохо прогноз, агрессивное заболевание, повышенная метастаз и сокращение выживаемости.[10] Вот почему нацеливание на сигнальный путь HGF / c-MET не было принято в качестве лечения рака.[10][13] и несколько различных терапевтических подходов проходят клинические испытания. Для нацеливания на c-Met использовались различные подходы, каждый из которых фокусировался на одном из последовательных этапов, которые регулируют активацию c-Met посредством антитела, пептид агонисты,[4][10] рецепторы-ловушки и другие биологические ингибиторы[14]или ингибиторы малых молекул.[10]

Структура и функции

Рисунок 4. Схематическая структура некоторых возможностей ингибирования Met: Антитела и антагонисты (такие как NK4) связываются с внеклеточным доменом. Фрагменты Met внеклеточного домена также могут связываться с HGF и действовать как ловушка Met. Низкомолекулярные ингибиторы связываются с внутриклеточной киназой Met. Функциональные домены Met: P в кружке (фосфатная группа), S-S (дисульфидная связь), Сема-домен (семафорин-подобный), PSI (плексины, семафорины, интегрины), IPT-домен (иммуноглобулиноподобный, плексины, факторы транскрипции) и PTK (протеин-тирозинкиназа).[15]
Рисунок 5. Топографические особенности сайта связывания Met ATP. A: Тирозин в цикл активации, B: гидрофобный суб-карман C: центральный гидрофобный участок, D: шарнирный участок, E: гидрофобный суб-карман.[16]

Подсемейство c-Met RTK отличается по структуре от многих других семейств RTK: зрелая форма имеет внеклеточную α-цепь (50 кДа) и трансмембранную β-цепь (140 кДа), которые связаны между собой дисульфидной связью. Бета-цепь содержит внутриклеточный домен тирозинкиназы и хвост на С-конце, который жизненно важен для стыковки субстраты и сигнализация в нисходящем направлении.[10][17]

HGF представляет собой природный лиганд с высоким сродством к Met.[10][11][17] Его N-концевой участок связывается с Met и димеризацией рецептора, а также с аутофосфорилирование двух тирозинов встречаются в цикл активации (A-петля) в киназном домене Met.[10]

Фосфорилирование встречается в тирозинах рядом с С-концом, создавая многофункциональный стыковочный узел[10][18]который рекрутирует адаптерные белки и ведет к передаче сигналов ниже по течению. Передача сигналов опосредуется Ras / Mapk, PI3K / Akt, c-Src и STAT3 / 5 и включает пролиферацию клеток, снижение апоптоза, изменение цитоскелет функция и многое другое.

Киназный домен обычно состоит из двухлепестковой структуры, в которой доли соединены шарнирной областью, смежной с очень консервативным сайтом связывания АТФ.[10]

Разработка

Используя информацию из сокристаллической структуры PHA-66752 и c-Met, был разработан селективный ингибитор PF-2341066. В 2010 году он проходил фазу I / II клинических испытаний. Замена ряда соединений 4-феноксихинолина на ацил тиомочевина группа привела к соединениям с активностью c-Met, например хинолин.[10] Это был ключевой шаг в развитии ингибиторов c-Met в том смысле, что связывание ацила дает концевой арильной группе способность проникать глубоко гидрофобный карман и, таким образом, увеличивает эффективность соединений. Были найдены альтернативы связи ацилтиомочевины, которые имеют пиримидон группа, как в AM7.[19]

AM7 и SU11274 представили первое доказательство того, что относительно селективные ингибиторы c-Met могут быть идентифицированы и что ингибирование приводит к противоопухолевому эффекту. in vivo. При сравнении сокристаллических структур AM7 и SU11274 с c-Met было обнаружено, что они различны: SU-11274 связывается рядом с шарнирной областью с U-образной конформацией; но AM7 связывается с c-Met в расширенной конформации, которая охватывает область от шарнирной области до C-спирали. Затем он связывается в гидрофобном кармане. c-Met принимает неактивную, нефосфорилированную конформацию с AM7, который может связываться как с фосфорилированными, так и с нефосфорилированными конформациями киназы.[20]

Из-за этих двух различных типов связывания низкомолекулярные ингибиторы Met были разделены на два класса; I класс (SU-11274-подобный) и II класс (AM7-подобный).[20] Однако существует другой тип низкомолекулярных ингибиторов, который не входит ни в один из двух классов; а неконкурентоспособный Ингибитор АТФ, который связывается иначе, чем два других.[21]

Низкомолекулярные ингибиторы различаются по селективности, либо очень специфичны, либо обладают широкой селективностью. Они либо конкурентоспособны ATP, либо неконкурентоспособны.[12]

АТФ-конкурентные низкомолекулярные ингибиторы c-Met

Несмотря на то, что эти два класса структурно различны, у них действительно есть некоторые общие свойства: они оба связываются в шарнирной области киназы (хотя они занимают разные части активного сайта c-Met[20]), и все они стремятся имитировать пурин АТФ. BMS-777607 и PF-02341066 имеют 2-аминопиридиновую группу, AMG-458 имеет хинолин группа, а МК-2461 имеет трициклическую ароматическую группу.[22]

I класс

Ингибиторы класса I имеют много разных структур,[12] относительно селективны и имеют U-образную форму[10] и привязывается к цикл активации компании c-Met.[12]

Соотношение структура-активность ингибиторов класса I

Рисунок 6. SAR ингибиторов Met класса I с различными группами замещения. Ar символизирует ароматическую группу (на этом рисунке слева направо: хинолин, азаиндол, бензотиазид, бензильные группы (с различными группами R, такими как -OH) и метоксифенил)). X символизирует линкер между ядром и арильной группой (слева направо: метил, дифторметил, метокси, амино и группы серы). R1 символизирует различные группы, которые были добавлены к C-7 (сверху вниз: N-связанный хлорфенол, N-гидроксиэтилпиразол и пиразол). Атомы в положениях 1, 5, 8 и 9 во многих протестированных аналогах были атомами C или N.[12]

Был открыт ряд триазолотриазинов, которые показали большие перспективы в качестве ингибиторов c-MET. Структура отношения деятельности (SAR) подразумевает необходимость арил группа связана с триазин кольцо и соответствующий акцептор водородной связи (например, гидроксильная группа), присоединенный к подвеске бензил кольцо, но похоже фенол действует как связка петель (с Met1160) и что триазин взаимодействует с Tyr1230.[12]Обнаружен и исследован ряд подобных аналогов. Структурно подобный ряд ингибиторов c-Met, в которых фенольный элемент, связывающий шарнир, был связан с ариламинотриазолопиридазином или арил-триазолотиапиридазином. Одноатомный линкер был более эффективным, чем двухатомный линкер, и такое замещение в бензильном положении, по-видимому, допустимо. Соединения с гетероциклический элементы крепления петель (хинолин, пиридин, азаиндол), связанных с конденсированными азотсодержащими гетероароматическими соединениями (триазолопиридазины, триазолопиразины и триазолотриазины).[12] Смотрите рисунок 4 для деталей.[12]

Примеры ингибиторов класса I

JNJ-38877605, который содержит дифторметильный линкер и биодоступный группа хинолина проходила клинические испытания фазы I на запущенных и рефрактерных солидных опухолях в 2010 году.[12] [нуждается в обновлении]

PF-04217903, АТФ-конкурентное и исключительно селективное соединение, имеет N-гидроксиэтилпиразольную группу, связанную с C-7 триазолопиразин. В 2010 году он проходил фазу I клинических испытаний.[12] [нуждается в обновлении]

Рисунок 7. MK2461, уникальный ингибитор c-Met.

SAR уникального каркаса ингибитора киназ с мощной ингибирующей активностью c-Met, МК-2461, был исследован.[23]Пиридиновый азот необходим для ингибирующей активности и снижения активности насыщения центрального кольца.[12] Доказано, что планарность молекулы важна для максимальной эффективности.[23] Циклические эфиры уравновешивают допустимую клеточную активность и фармакокинетический характеристики. Следующие элементы считаются ключевыми в процессе оптимизации:

1) Арил группы в положении 7, как будто для максимальной гидрофобной упаковки и планарности,

2) Жесткий SAR при добавлении сульфонамид группа и

3) Относительно плоский SAR для групп, подверженных воздействию растворителей.

Часто онкогенные мутации c-Met вызывают устойчивость к низкомолекулярным ингибиторам. Таким образом, аналог MK-2461 был протестирован против множества мутантов c-Met, но оказался не менее эффективным против них. Это дает молекуле большое преимущество при лечении опухолей, вызванных нарушением регуляции c-Met.[23] MK-2461 проходил фазу I испытаний повышения дозы в 2010 году.[12] [нуждается в обновлении]

II класс

Рисунок 8. Обычный каркас для ингибиторов Met класса II. Атомы в положениях F, E, 6 и 3 во многих тестируемых аналогах были группами C, C-F или N. Атом О амида может быть замещен атомом S. Группы R представляют некоторые из групп, которые были протестированы против MET с различными группами замещения (слева сверху вниз: амидные, хлорные, арилоксицинолиновые группы, метоксифенил и пирролотриазины с концевой аминогруппой. Правая сторона сверху вниз : Фторфенилмалонамид с циклопропильной группой, гидроксиметилфенилпиразолон, этоксифторфенилпиридон и фторфенилоксаламид) .A: группа R3 застревает в гидрофобном кармане c-MET, B: пиридиновая группа связывается с шарнирной областью и C: Группа R2 обычно связывается с рибозным карманом, где обычно связывается рибоза АТФ.[12]

Ингибиторы класса II обычно не столь селективны, как ингибиторы класса I.[10] Мочевина группы также являются общим признаком ингибиторов класса II, в циклических или ациклических формах. Ингибиторы класса II содержат ряд различных молекул, общий каркас которых можно увидеть на рисунке 4.[12]

Соотношение структура-активность ингибиторов класса II

Были исследованы серии ингибиторов хинолинового c-Met с ацилтиомочевинной связью. Было обнаружено множество серий аналогов с альтернативными шарнирными связывающими группами (например, замена хинолиновой группы), замена тиомочевина связывание (например, малонамид, оксаламид, пиразолоны) и связывание фрагмента ациклической структуры ацилтиомочевины с различными ароматическими гетероциклами. Дальнейшее уточнение включало блокирование p-положения бокового фенильного кольца с помощью фтор атом.[12]Ниже приведены примеры взаимодействий между c-Met и небольшими молекулами (отмеченными красным кружком) класса II: каркас c-Met ложится в карман АТФ с помощью трех ключевых водородных связей, концевых амин взаимодействует с рибоза кармана (АТФ) концевая 4-фторфенильная группа ориентирована в гидрофобном кармане, а пирролотриазин играет роль группы, связывающей шарнир.[12]

Примеры ингибиторов класса II

В клинических испытаниях фазы II, ГСК 1363089 (XL880, форетиниб) переносился хорошо. Это привело к незначительным регрессам или стабилизации заболевания у пациентов с папиллярной карциномой почек и плохо дифференцированным раком желудка.[12]

AMG 458 представляет собой мощный низкомолекулярный ингибитор c-MET, который, как было доказано, обладает более чем 100-кратной селективностью в отношении c-MET на панели из 55 киназ. Кроме того, AMG 458 был на 100% биодоступен для разных видов животных, а его внутренние период полураспада увеличивается у высших млекопитающих.[12]

Неконкурентные с АТФ низкомолекулярные ингибиторы c-Met

Тивантиниб

Тивантиниб (ARQ197), ингибитор c-Met

Тивантиниб (ARQ197) является селективным, перорально биодоступным,[17][21] клинически продвинутый низкомолекулярный и хорошо переносимый ингибитор c-MET, который в настоящее время[когда?] в клинических испытаниях фазы III в немелкоклеточный рак легкого пациенты.[21] ARQ197 представляет собой неконкурентный с АТФ ингибитор аутофосфорилирования c-MET с высокой селективностью в отношении нефосфорилированной конформации киназы.[17][21] Тивантиниб прерывает взаимодействие между ключевыми каталитический остатки.[21]Структура тивантиниба в комплексе с доменом киназы c-Met показывает, что ингибитор связывает конформацию, отличную от опубликованных структур киназы. Тивантиниб сильно ингибирует аутоактивацию c-Met, избирательно воздействуя на неактивную форму киназы между N- и C-долями и занимая сайт связывания АТФ.[21]

Клинические испытания и разрешения регулирующих органов

По состоянию на 2010 год

С момента открытия Met и HGF большой интерес исследователей сосредоточился на их роли в развитии рака. Путь Met является одним из наиболее часто нерегулируемых путей при раке человека.[17] Лучшее понимание способов связывания и структурного дизайна приближает нас к использованию других белковых взаимодействий и связывающих карманов, создавая ингибиторы с альтернативными структурами и оптимизированными профилями.[10]

Таблица 1. Примеры низкомолекулярных ингибиторов c-Met в клинических испытаниях (2010 г.).[12]
СНД: структура не раскрывается; РОН: Recepteur d'origine nantais ALK: Киназа анапластической лимфомы; VEGFR2: Рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста 2; MiT: опухоли с фактором транскрипции микрофтальмии; PDAC: протоковая аденокарцинома поджелудочной железы; НМРЛ: немелкоклеточная карцинома легкого; ГЦК: гепатоцеллюлярная карцинома; MTC: медуллярная карцинома щитовидной железы; ГБМ: глиобластома; ПКР: почечно-клеточная карцинома; HNSCC: плоскоклеточная каинома головы и шеи; IND: новый исследуемый препарат.[12]

По состоянию на 2010 г. более дюжины ингибиторов пути Met с различными профилями селективности киназы, от высокоселективных до многоцелевых,[12] прошли обследование в клинике и достигнуты хорошие успехи [17] (См. Таблицу 1). (например. XL184(Кабозантиниб), XL880, ARQ197 ) [нуждается в обновлении]

Использование ингибиторов c-Met с другими терапевтическими агентами может иметь решающее значение для преодоления потенциальной резистентности, а также для улучшения общего клинического эффекта. Ингибиторы метаболического пути могут использоваться в сочетании с другими видами лечения, включая химиотерапия-, радио- или же иммунотерапия а также различные ингибиторы метаболического пути Met, например, с биологическими антагонистами HGF и Met или антителами против HGF и MET.[17] Тем не менее, риск накопленной токсичности и взаимодействия с другими лекарствами остается.[10]

С 2010

В 2011 году PF-02341066 (теперь называемый кризотиниб) был одобрен США FDA для некоторых немелкоклеточный рак легких.

В 2012 году XL184 / кабозантиниб получил одобрение FDA для лечения медуллярный рак щитовидной железы, а в 2016 году он получил одобрение FDA и ЕС для лечения рака почек.

Исследования других ингибиторов

Тепотиниб, (МСК 2156119J),[24]

сообщил о результатах II фазы клинических испытаний рака легких.[25] Тепотиниб был назначен революционная терапия обозначение США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в сентябре 2019 г.[26] Было предоставлено орфанный препарат обозначение в Японии в ноябре 2019 г. и в Австралии в сентябре 2020 г.[27]

Смотрите также

внешняя ссылка

Рекомендации

  1. ^ Лю X, Newton RC, Scherle PA (сентябрь 2011 г.). «Разработка ингибиторов пути c-MET». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 20 (9): 1225–41. Дои:10.1517/13543784.2011.600687. PMID 21740293. S2CID 24415851.
  2. ^ Казанджян, Д; и другие. (Октябрь 2014 г.). «Резюме одобрения FDA: кризотиниб для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с перестройками киназы анапластической лимфомы». Онколог. 19 (10): e5-11. Дои:10.1634 / теонколог.2014-0241. ЧВК 4201002. PMID 25170012.
  3. ^ «FDA одобрило использование препарата Cometriq для лечения редкого типа рака щитовидной железы». 29 ноября 2012 г.
  4. ^ а б Comoglio PM, Giordano S, Trusolino L (июнь 2008 г.). «Разработка лекарств ингибиторов МЕТ: ​​борьба с онкогенной зависимостью и целесообразность». Обзоры природы Drug Discovery. 7 (6): 504–16. Дои:10.1038 / nrd2530. PMID 18511928. S2CID 24601127.
  5. ^ Маулик Г., Шрикханде А., Киджима Т., Ма П.С., Моррисон П.Т., Салгия Р. (февраль 2002 г.). «Роль рецептора фактора роста гепатоцитов, c-Met, в онкогенезе и потенциал для терапевтического ингибирования». Фактор роста цитокинов Rev. 13 (1): 41–59. Дои:10.1016 / S1359-6101 (01) 00029-6. PMID 11750879.
  6. ^ Дэвис И.Дж., Макфадден А.В., Чжан И., Коксон А., Берджесс Т.Л., Вагнер А.Дж., Фишер Д.Е. (январь 2010 г.). «Идентификация рецепторной тирозинкиназы c-Met и ее лиганда, фактора роста гепатоцитов, в качестве терапевтических мишеней при светлоклеточной саркоме». Рак Res. 70 (2): 639–45. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1121. ЧВК 2807989. PMID 20068147.
  7. ^ Портер Дж., Люмб С., Франклин Р. Дж., Гаскон-Симорте Дж. М., Кальмиано М., Рич К. Л., Лаллеманд Б., Кейертс Дж., Эдвардс Х., Мэлони А., Дельгадо Дж., Кинг Л., Фоли А., Леконт Ф, Руберсон Дж., Майер С. Бэтчелор М (май 2009 г.). «Открытие 4-азаиндолов в качестве новых ингибиторов c-Met киназы». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 19 (10): 2780–4. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.03.110. PMID 19369077.
  8. ^ а б Schiering N, Knapp S, Marconi M, Flocco MM, Cui J, Perego R, Rusconi L, Cristiani C (октябрь 2003 г.), «Кристаллическая структура тирозинкиназного домена рецептора фактора роста гепатоцитов c-Met и его комплекса с микробный алкалоид К-252а », Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ., 100 (22): 12654–12659, Bibcode:2003ПНАС..10012654С, Дои:10.1073 / pnas.1734128100, ЧВК 240673, PMID 14559966
  9. ^ а б Sattler M, Pride YB, Ma P, Gramlich JL, Chu SC, Quinnan LA, Shirazian S, Liang CX, Podar K, Christensen JG, Salgia R (сентябрь 2003 г.), «Новый низкомолекулярный ингибитор Met индуцирует апоптоз в клетках, трансформированных онкогенная тирозинкиназа TPR-MET », Исследования рака, 63 (17): 5462–5469, PMID 14500382
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Портер, Дж. (Февраль 2010 г.), «Низкомолекулярные ингибиторы киназы c-Met: обзор последних патентов», Экспертное заключение о терапевтических патентах, 20 (2): 159–177, Дои:10.1517/13543770903514137, PMID 20100000, S2CID 22743228
  11. ^ а б c d е Christensen JG, Schreck R, Burrows J, Kuruganti P, Chan E, Le P, Chen J, Wang XY, Ruslim L, Blake R, Lipson KE, Ramphal J, Do S, Cui JR, Cherrington JM, Mendel DB (ноябрь 2003 г. ), «Селективный низкомолекулярный ингибитор киназы c-Met ингибирует c-Met зависимые фенотипы in vitro и проявляет циторедуктивную противоопухолевую активность in vivo», Исследования рака, 63 (21): 7345–55, PMID 14612533
  12. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Underiner TL, Herbertz T, Miknyoczki SJ (январь 2010 г.), "Открытие малых молекул ингибиторов c-Met: эволюция и профили клинических кандидатов", Противораковые средства в медицинской химии, 10 (1): 7–27, Дои:10.2174/1871520611009010007, PMID 20015007
  13. ^ а б c d Sattler M, Salgia R (апрель 2009 г.), «Ось Met как терапевтическая цель», Обновленная информация о лечении рака, 3 (3): 109–118, Дои:10.1016 / j.uct.2009.01.001, ЧВК 2847295, PMID 20368753
  14. ^ Кристенсен Дж. Г.; Берроуз Дж; Salgia R. (июль 2005 г.), «c-Met как мишень для рака человека и характеристика ингибиторов для терапевтического вмешательства», Письма о раке, 225 (1): 1–26, Дои:10.1016 / j.canlet.2004.09.044, PMID 15922853
  15. ^ Knudsen BS, Woude GV (февраль 2008 г.), "Лекарства от рака, зависимого от c-MET", Текущее мнение в области генетики и развития, 18 (1): 87–96, Дои:10.1016 / j.gde.2008.02.001, PMID 18406132
  16. ^ Дональд П. Боттаро; Меган Пич; Марек Никлаус; Терренс Берк, младший; Гагани Атауда; Сара Чойк; Алессио Гибеллино; Нелли Тан; Чжэнь-Дан Ши (август 2011 г.), «Композиции и методы для ингибирования передачи сигналов c-Met рецептора фактора роста гепатоцитов», Публикация патентной заявки США
  17. ^ а б c d е ж грамм Лю XD, Newton RC, Scherle PA (январь 2010 г.), «Разработка ингибиторов пути c-MET для лечения рака: прогресс и проблемы», Тенденции в молекулярной медицине, 16 (1): 37–45, Дои:10.1016 / j.molmed.2009.11.005, PMID 20031486
  18. ^ Kung PP, Funk L, Meng J, Alton G, Padrique E, Mroczkowski B (июнь 2008 г.), "Взаимосвязи структурной активности хинолинсодержащих ингибиторов c-Met", Европейский журнал медицинской химии, 43 (8): 1321–1329, Дои:10.1016 / j.ejmech.2007.08.011, PMID 17964000
  19. ^ Bellon SF; Каплан-Лефко П; Ян YJ; Zhang YH; Моригути Дж; Rex K; Джонсон CW; Роза ПЭ; Длинный AM; O‘Connor AB; Парень; Coxon A; Kim TS; Таскер А; Burgess TL; Дюссо I (февраль 2008 г.), «Ингибиторы c-Met с новым способом связывания проявляют активность против нескольких наследственных мутаций, связанных с папиллярным почечно-клеточным раком», Журнал биологической химии, 283 (5): 2675–2683, Дои:10.1074 / jbc.M705774200, PMID 18055465
  20. ^ а б c Dussault I, Bellon SF (февраль 2009 г.), «От концепции к реальности: долгий путь к ингибиторам тирозинкиназы рецепторов c-Met и RON для лечения рака», Противораковые средства в медицинской химии, 9 (2): 221–229, Дои:10.2174/187152009787313792, PMID 19199866
  21. ^ а б c d е ж Eathiraj S, Palma R, Volckova E, Hirschi M, France DS, Ashwell MA, Chan TC (июнь 2011 г.), «Открытие нового режима ингибирования протеинкиназы, характеризующегося механизмом ингибирования фактора перехода мезенхимы и эпителия человека (c -Met) Аутофосфорилирование белка по ARQ 197 ", Журнал биологической химии, 286 (23): 20666–20676, Дои:10.1074 / jbc.M110.213801, ЧВК 3121448, PMID 21454604
  22. ^ Allen JV, Bardelle C, Blades K, Buttar D, Chapman L, Colclough N, Dossetter AG, Garner AP, Girdwood A, Lambert C, Leash AG, Law B, Major J, Plant H, Slater AM (сентябрь 2011 г.) " Открытие бензанилидов в качестве ингибиторов тирозинкиназы рецептора c-Met путем направленного скрининга ", Письма по биоорганической и медицинской химии, 21 (18): 5224–5229, Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.07.047, PMID 21835616
  23. ^ а б c Katz JD, Jewell JP, Guerin DJ, Lim J, Dinsmore CJ, Deshmukh SV, Pan BS, Marshall CG, Lu W, Altman MD, Dahlberg WK, Davis L, Falcone D, Gabarda AE, Hang GZ, Hatch H, Holmes R , Kunii K, Lumb KJ, Lutterbach B, Mathvink R, Nazef N, Patel SB, Qu XL, Reilly JF, Rickert KW, Rosenstein C, Soisson SM, Spencer KB, Szewczak AA, Walker D, Wang WX, Young J, Zeng QW (июнь 2011 г.), «Открытие 5H-бензо [4,5] циклогепта [1,2-b] пиридин-5-она (MK-2461) ингибитора c-Met киназы для лечения рака», Журнал медицинской химии, 54 (12): 4092–4108, Дои:10.1021 / jm200112k, PMID 21608528
  24. ^ Тепотиниб с гефитинибом у субъектов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (INSIGHT)
  25. ^ Фаза II испытания ингибитора c-Met тепотиниба при запущенной аденокарциноме легкого с пропущенными мутациями в экзоне 14 MET. 2017
  26. ^ «Прорывная терапия тепотинибом». Merck KGaA, Дармштадт, Германия (Пресс-релиз). 11 сентября 2019 г.. Получено 8 ноября 2020.
  27. ^ «Обозначение орфанного лекарства». Merck KGaA, Дармштадт, Германия (Пресс-релиз). 20 ноября 2019 г.. Получено 8 ноября 2020.