WikiDer > Элаголикс

Elagolix
Элаголикс
Elagolix.svg
Молекула Элаголикс ball.png
Клинические данные
Произношениеel "a goe" lix
Торговые наименованияОрилисса
Другие именаNBI-56418, ABT-620
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa618044
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
  • Противопоказано
Маршруты
администрация		Устно[1]
Класс препаратаАнтагонист ГнРГ
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНизкий (5,8% у крыс, 11% у обезьян; данных по человеку нет)[2]
Связывание с белками80%[1]
МетаболизмПечень (CYP3A)[1]
Устранение период полураспадаОбычно: 4–6 часов[1]
Разовая доза: 2,4–6,3 часа.[3][4]
Непрерывно: 2,2–10,8 часа[3]
ЭкскрецияМоча: <3%[1]
Кал: 90%[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.259.758 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС30F5N3О5
Молярная масса631.600 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Элаголикс, продается под торговой маркой Орилисса, это антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (Антагонист ГнРГ) препарат, который используется для лечения боль связана с эндометриоз у женщин.[1][5][6][4][2][7][8] Он также находится в стадии разработки для лечения миома матки и сильное менструальное кровотечение у женщин.[8] Препарат изучается для лечения рак простаты и увеличенная простата у мужчин тоже, но разработка для этих условий была прекращена.[8] Элаголикс принимается устно один или два раза в день.[1][8] Его можно принимать от 6 до 24 месяцев, в зависимости от дозировки.[1]

Побочные эффекты элаголикса включают климактерические симптомы Такие как приливы, ночные поты, бессонница, аменорея, настроение изменения, беспокойство, и уменьшился плотность костной ткани, среди прочего.[1] Элаголикс - антагонист ГнРГ или антагонист из рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHR), биологическая мишень из гипоталамический гормон гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).[1] Блокируя GnRHR, он дозозависимо подавляет гонадный производство и, следовательно, циркулирующие уровни половые гормоны Такие как эстрадиол, прогестерон, и тестостерон.[1] Элаголикс является антагонистом ГнРГ короткого действия и может использоваться для частичного или более существенного подавления уровня половых гормонов.[7] Уменьшенный эстроген уровни в эндометрий несут ответственность за эффективность элаголикса в лечении эндометриоза.[7]

Элаголикс был впервые описан в 2008 году и был одобрен для медицинского применения в июле 2018 года.[9][8] Это было описано как «второе поколение» Модулятор ГнРГ из-за его непептид и малая молекула природа и ее устная деятельность.[4][8] В отличие от Агонисты ГнРГ и старше Антагонисты ГнРГ, которые пептиды и модуляторы ГнРГ первого поколения, elagolix не Аналог ГнРГ поскольку он структурно не связан с гонадолиберином.[4][8] Elagolix был первым перорально активным модулятором гонадолиберина второго поколения, который был введен для использования в медицине.[8] Появление элаголикса в США и Канада за ним последовало Relugolix (торговая марка Relumina), антагониста ГнРГ второго поколения, в Япония в январе 2019 года.[10] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) считает, что это первое в своем классе лекарство.[11]

Медицинское использование

Элаголикс используется при лечении средней и тяжелой степени. боль связана с эндометриоз в пременопаузальный женщины.[1] Эндометриоз - это состояние, при котором эндометрий, внутренняя подкладка матка, прорастает за пределы матки в окружающую ткани и причины симптомы Такие как боль в области таза и бесплодие.[12] Около 10% женщин могут быть поражены эндометриозом.[12] Элаголикс значительно уменьшает симптомы дисменорея (менструальная боль в области таза), неменструальный боль в области таза, и диспареуния (боль во время половой акт) у женщин с эндометриозом.[1][13][14][15] Лекарство используется в более низкой дозировке 150 мг один раз в день или в более высокой дозе 200 мг два раза в день, в зависимости от тяжести симптомов.[1][13]

Эффективность элаголикса в лечении симптомов эндометриоза была продемонстрирована при 6-месячном эндометриозе Elaris I и II (EM-I и EM-II). фаза III клинические испытания.[7][1] В Elaris EM-I процент женщин, у которых был клинический ответ в отношении дисменореи, составлял 46,4% в группе более низких доз элаголикса и 75,8% в группе более высоких доз элаголикса по сравнению с 19,6% в группе плацебо; в Elaris EM-II соответствующие проценты составляли 43,4% и 72,4% по сравнению с 22,7% (P <0,001 для всех сравнений).[14] В Elaris EM-I процент женщин, у которых был клинический ответ в отношении неменструальной тазовой боли, составлял 50,4% в группе более низких доз элаголикса и 54,5% в группе более высоких доз элаголикса по сравнению с 36,5% в группе. группа плацебо (P <0,001 для всех сравнений); в Elaris EM-II соответствующие проценты составили 49,8% и 57,8% по сравнению с 36,5% (P = 0,003 и P <0,001 соответственно).[14] Уменьшение симптомов эндометриоза с помощью элаголикса привело к улучшению качество жизни.[7][15]

Продолжительность использования элаголикса при лечении эндометриоза должна быть ограничена из-за прогрессирующего риска потеря костной массы, и следует использовать самую низкую эффективную дозировку.[1] Элаголикс можно использовать до 24 месяцев при дозировке 150 мг один раз в день и до 6 месяцев при дозировке 200 мг два раза в день.[1]

Из-за относительно короткого продолжительность, элаголикс следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.[1] В случае приема два раза в день элаголикс следует принимать примерно с 12-часовыми интервалами, например, один раз утром и один раз на ночь.[1] Его можно принимать с или без еда.[1]

Элаголикс разрешен только для лечения эндометриоза.[1] Другие одобренные и не указанные в инструкции применения антагонистов GnRH в целом такие же, как и GnRHR. десенсибилизация терапия агонистами ГнРГ, такими как лейпрорелин, и включают миому матки и рак молочной железы у женщин в пременопаузе, рак простаты у мужчин, преждевременное половое созревание у детей и гормональная терапия в трансгендер подростки и взрослые, среди прочего.[16][17]

Доступные формы

Элаголикс выпускается в форме Орилисса 150 и 200 мг. устный таблетки.[1] Таблетки по 150 мг имеют светло-розовый цвет, продолговатую форму и покрыты пленкой с тиснением «EL 150» с одной стороны, тогда как таблетки по 200 мг имеют светло-оранжевый цвет, продолговатые и покрытые пленочной оболочкой с тиснением «EL 200» с одной стороны.[1] В Неактивные Ингридиенты в таблетки входят маннитол, моногидрат карбоната натрия, прежелатинизированный крахмал, повидон, стеарат магния, поливиниловый спирт, оксид титана, полиэтиленгликоль, тальк, и отчетливый краситель (кармин высокий оттенок в таблетках по 150 мг и оксид железа красный в таблетках по 200 мг).[1]

Противопоказания

Противопоказания элаголикса включают беременность, известен остеопороз, суровый печеночная недостаточность, и одновременное употребление с сильным органический анион-транспортный полипептид (OATP) 1B1 ингибиторы Такие как циклоспорин и гемфиброзил.[1] Элаголикс может увеличить риск выкидыш на ранних сроках беременности.[1] Женщинам следует избегать беременности при приеме элаголикса, например, с помощью контроль рождаемости, и им следует прекратить прием лекарства, если они забеременеют или хотят забеременеть.[1] Элаголикс не следует применять женщинам с остеопорозом, потому что это может увеличить риск дальнейшего потеря костной массы.[1] Тяжелая печеночная недостаточность связана с 7-кратным увеличением воздействия элаголикса, что может увеличить риск потери костной массы.[1] У женщин с умеренной печеночной недостаточностью, которая связана с 3-кратным увеличением воздействия элаголикса, препарат в дозе 200 мг два раза в день не следует применять, а 150 мг один раз в день следует применять не более 6 месяцев.[1] Ингибиторы OATP1B1, вероятно, значительно увеличивают воздействие элаголикса, как при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности.[1]

Комбинированные противозачаточные средства не противопоказан элаголикс, но из-за эстроген Компонент, как ожидается, снизит эффективность элаголикса при лечении эндометриоза, и поэтому не рекомендуется.[1] Вместо этого можно использовать другие формы контроля рождаемости, такие как негормональные противозачаточные средства.[1] Элаголикс не противопоказан женщинам, которые кормление грудью, но неизвестно, является ли лекарство выделенный в грудное молоко или если это оказывает неблагоприятное воздействие на производство молока или на грудном вскармливании ребенок.[1] Следует тщательно рассмотреть вопрос о применении элаголикса у кормящих женщин, взвесив как преимущества, так и риски.[1]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты элаголикса (частота ≥5%)
Побочный эффектМалая дозаа (%)Высокая дозаб (%)Плацебо (%)
Приливы / ночные поты24469
Аменорея4–177–57<1
Головные боли172012
Тошнота111613
Бессонница693
Изменения настроения / качели653
Депрессивные симптомы362
Сноски: а = 150 мг 1 раз в сутки. б = 200 мг два раза в день (один раз каждые 12 часов). Источники: [1]

В побочные эффекты элаголикса в целом похожи на симптомы менопаузы.[1] Наиболее частыми побочными эффектами элаголикса (частота ≥10%) являются: приливы, ночные поты, головные боли, тошнота, и аменорея (прекращение менструация).[1][5] Следующие наиболее частые побочные эффекты элаголикса (частота ≥5%): бессонница, беспокойство, артралгия (боль в суставах), депрессия, и настроение изменения.[1][5][15] Менее распространенные побочные эффекты элаголикса (частота ≥3% и <5%) включают: снижение полового влечения, понос, боль в животе, увеличение веса, головокружение, запор, и раздражительность.[1] Другие распространенные побочные эффекты элаголикса включают снижение минеральная плотность костей (BMD) и изменения в липид крови профиль.[1][15] Редкие, но серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время терапии элаголиксом в клинических исследованиях, включали: аппендицит (0,3%), боль в животе (0,2%) и боль в спине (0,2%), хотя неизвестно, были ли они вызваны элаголиксом.[1][15] Другие серьезные побочные эффекты элаголикса могут включать: потеря костной массы, выкидыш, суицидальность, и повышенные ферменты печени.[1] Элаголикс был прекращен из-за побочных эффектов от 5 до 10% женщин, участвовавших в клинических испытаниях, причем наиболее частыми причинами были приливы жара или ночная потливость, тошнота и снижение МПК.[1]

Элаголикс в зависимости от дозы и продолжительности снижает МПК у пременопаузальный женщины при длительной терапии.[1] После 6 месяцев лечения элаголиксом поясничный отдел позвоночника МПК снизилась на 0,3–1,3% при приеме 150 мг один раз в день и на 2,5–3,1% при приеме 200 мг два раза в день.[1] Снижение МПК во время терапии элаголиксом не может быть полностью обратимым при отмене, так как через 12 месяцев после прекращения терапии наблюдалось только частичное восстановление.[1] Причиной снижения МПК при применении элаголикса является дефицит эстрогена, и аналогичен тому, что связан с постменопауза.[1] Последствия воздействия элаголикса на МПК неизвестны, но может увеличиваться риск потеря костной массы и переломы.[1] Вот почему следует ограничить продолжительность использования элаголикса.[1] У женщин с факторами риска потери костной массы и остеопорозом, такими как переломы с низкой травмой в анамнезе, может быть рассмотрена оценка МПК.[1] Элаголикс не следует применять женщинам в пременопаузе с известным остеопорозом.[1] Дополнение с кальций и / или Витамин Д во время лечения элаголиксом не изучался, но может быть полезным для поддержания здоровья костей.[1]

Элаголикс уменьшает количество, интенсивность и продолжительность менструальное кровотечение.[1] Аменорея, прекращение менструации, наблюдалась у 4-17% женщин, принимавших 150 мг один раз в день, и у 7-57% женщин, принимавших 200 мг дважды в день, по сравнению с менее чем 1% женщин, получавших плацебо.[1] Уменьшение менструального кровотечения, вызванное элаголиксом, может препятствовать способности распознавать беременность своевременно.[1] Основываясь на своем механизме действия, элаголикс может увеличивать риск выкидыш на ранних сроках беременности, поэтому при наступлении беременности прием препарата следует прекратить.[1][18] Если есть подозрение на беременность, тестирование на беременность может быть выполнено.[1] Элаголикс снижает скорость овуляция и тем самым снижает вероятность беременности, но не было доказано, что это полностью эффективный контрацептив и не следует полагаться на то, чтобы предотвратить беременность.[1]

Частота депрессии и изменений настроения в клинических испытаниях с элаголиксом была увеличена у женщин в пременопаузе, принимавших элаголикс, по сравнению с плацебо.[1] Побочные эффекты, связанные с настроением и депрессией, такие как изменение настроения, перепады настроения, депрессивное настроение, депрессия, депрессивные симптомы и плаксивость встречались у 3-6% женщин, принимавших 150 мг в день, и у 5-6% женщин, принимавших 200 мг дважды в день, по сравнению с 2-3% у женщин, получавших плацебо.[1] Суицидальные мысли и поведение произошло у нескольких женщин (0,2–0,4%), при этом наблюдалось одно совершенное самоубийство.[1] Людей, принимающих элаголикс с новыми или существующими депрессивными симптомами, следует незамедлительно обследовать, чтобы определить, перевешивают ли преимущества лечения риски.[1] Пациентам с новыми или существующими депрессивными симптомами направление к специалисту. специалист в области психического здоровья, в зависимости от обстоятельств, может быть предоставлена ​​гарантия.[1] Людям с суицидальными идеями и поведением следует немедленно обратиться за медицинской помощью.[1]

Элаголикс продуцируется в зависимости от дозы повышенные ферменты печени, включая отметки сыворотка аланинаминотрансфераза по крайней мере, в 3 раза превышающий верхний предел в клинических испытаниях.[1] Это наблюдалось у одной женщины (0,2%), принимавшей 150 мг один раз в день, и у пяти женщин (1,1%), принимавших 200 мг два раза в день, по сравнению с одной женщиной (0,1%), получавшей плацебо.[1] Следует обратиться за медицинской помощью, если признаки или симптомы повреждение печени, Такие как желтуха, замечены.[1] Самая низкая эффективная доза элаголикса может использоваться для сведения к минимуму риска проблем с печенью, а у тех, у кого повышается уровень печеночных ферментов во время терапии элаголиксом, следует провести оперативную оценку, чтобы определить, перевешивают ли преимущества лечения риски.[1]

Передозировка

В случае передозировка элаголикса, человека следует контролировать на предмет любых признаков или симптомов неблагоприятные реакции и при необходимости следует лечить на симптоматической основе.[1] Elagolix был оценен в клинических исследованиях в дозе, равной 1200 мг однократного приема, что привело к концентрации лекарства, которая была в 17 раз выше, чем при типичной высокой клинической дозировке 200 мг два раза в день.[1] Никаких побочных эффектов не отмечалось.[1] Хроническая передозировка элаголикса может привести к большему подавлению уровня эстрадиола и, как следствие, к увеличению риска потери костной массы при длительной терапии.[1]

Взаимодействия

Elagolix имеет ряд потенциальных лекарственные взаимодействия с другими лекарствами.[1] Элаголикс - это субстрат из цитохром P450 (CYP450) фермент CYP3A, и ингибиторы и индукторы из CYP3A4 может изменить метаболизм элаголикса и увеличить или уменьшить его циркулирующие уровни.[1] Сильный ингибитор CYP3A4 кетоконазол Было обнаружено, что пиковые уровни и общее воздействие однократной 150 мг элаголикса увеличиваются примерно в 2 раза.[1] Как ни парадоксально, рифампицин, сильный индуктор CYP3A4 и других ферментов CYP450, также увеличивает пиковые уровни и общее воздействие однократной дозы 150 мг элаголикса.[1] Одна доза рифампицина увеличивала пиковые уровни элаголикса в 4,4 раза и общую экспозицию в 5,6 раза, тогда как непрерывная терапия рифампицином увеличивала пиковые уровни элаголикса в 2 раза и общую экспозицию в 1,7 раза.[1] Применение элаголикса в дозе 200 мг два раза в день одновременно с рифампицином не рекомендуется, тогда как одновременное применение элаголикса в дозе 150 мг один раз в день с рифампицином должно быть ограничено до 6 месяцев.[1] Никаких значительных изменений в воздействии элаголикса при одновременном применении розувастатин (а субстрат из OATP1B1, OATP1B3, и BCRP), сертралин (умеренный ингибитор CYP2D6 и CYP2B6), или же флуконазол (сильный ингибитор CYP2C19 и умеренный ингибитор CYP2C9 и CYP3A4).[1][19]

Элаголикс - субстрат печеночного OATP1B1 транспортер.[1] Было обнаружено, что уровень элаголикса повышается на 78% у людей с генотип характеризуется сниженной функцией транспортера OATP1B1.[1] Одновременный прием элаголикса с лекарствами, ингибирующими OATP1B1, может повышать уровень элаголикса, а использование элаголикса с сильными ингибиторами OATP1B1, такими как циклоспорин и гемфиброзил, который может заметно увеличить воздействие элаголикса, противопоказан.[1]

Элаголикс от слабого до умеренного индуктор CYP3A и может снизить уровень лекарств, являющихся субстратами CYP3A4.[1] Кроме того, элаголикс является ингибитором Р-гликопротеин, и может повышать уровень лекарств, которые являются субстратами P-гликопротеина, таких как дигоксин.[1] Было обнаружено, что элаголикс увеличивает воздействие дигоксина и этинилэстрадиол, в то время как было обнаружено, что он снижает воздействие розувастатин, мидазолам, норэтистерон, норэлгестромин, и норгестрел.[1]

Потому что комбинированные противозачаточные таблетки и другие формы комбинированный контроль рождаемости содержат эстроген, и поскольку элаголикс лечит эндометриоз, снижая уровень эстрогена в эндометрии, эти формы гормональные противозачаточные вероятно и ожидается снижение эффективности elagolix в лечении этого состояния.[1] Эффект только прогестагеновые противозачаточные Об эффективности элаголикса при эндометриозе неизвестно.[1] Однако прогестагены антиэстрогенный в матка, и высокие дозы прогестин Известно, что терапия эффективна при лечении эндометриоза аналогично антагонистам ГнРГ.[20][21] На основе ограниченных клинических исследований было установлено, что комбинированные противозачаточные таблетки также эффективны при лечении эндометриоза, но, вероятно, не так эффективны, как монотерапия модулятором гонадолиберина.[20] Женщинам рекомендуется использовать негормональные методы лечения. контроль рождаемости во время терапии элаголиксом и в течение одной недели после отмены элаголикса.[1]

Фармакология

Фармакодинамика

Элаголикс действует как мощный и селективный конкурентный антагонист из рецептор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHR), биологическая мишень из гипоталамический пептидный гормон гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ).[1] Таким образом, это Антагонист ГнРГ.[1] В близость (KD) элаголикса для GnRHR составляет 54 пМ.[1][9][22] Блокируя GnRHR в гипофиз, элаголикс подавляет индуцированный ГнРГ секреция из гонадотропины лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передний гипофиз, и тем самым уменьшает производство из половые гормоны посредством гонады.[1][23] У женщин элаголикс в зависимости от дозы подавляет выработку яичник гормоны, включая эстрадиол, прогестерон, и тестостерон, и тем самым снижает уровень этих гормонов в крови.[1][23] У мужчин модуляторы ГнРГ подавляют яичко выработка тестостерона и эстрадиола, аналогичным образом снижая уровень этих гормонов в крови.[24] В отличие от предыдущих Агонисты ГнРГ и антагонисты, вместе именуемые Аналоги ГнРГ, элаголикс - это непептидный и малая молекула сложный что можно взять устно.[1][7]

Эстрогены как эстрадиол стимулируют рост из эндометрий, и тем самым усугубить симптомы из эндометриоз.[7] Подавляя выработку и уровни эстрогена, элаголикс уменьшает рост эндометрия и уменьшает симптомы эндометриоза, такие как тазовая боль.[7][1]

Элаголикс - антагонист ГнРГ короткого действия с конечный период полураспада обычно от 4 до 6 часов.[1][23][7] Из-за короткого продолжительность элаголикса в организме, активация GnRHR GnRH не полностью блокируется в течение дня при ежедневном введении elagolix.[4][3] В результате уровень гонадотропина и половых гормонов снижается лишь частично, если принимать элаголикс один раз в день.[1][4][3] Кроме того, степень подавления может быть дозозависимо отрегулирована по мере необходимости, например, с помощью введения более высоких доз два раза в день для достижения большего гормонального подавления.[1][4][3] Из-за его непродолжительного действия в организме эффекты элаголикса быстро обратимы после прекращения приема.[4][3] Кроме того, из-за частичного и неполного подавления уровня эстрадиола побочные эффекты элаголикса, такие как приливы и снижение МПК, ниже, чем у модуляторов ГнРГ первого поколения.[4][3][25][26]

Внешние изображения
значок изображения Уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в течение 21-дневного периода с элаголиксом у женщин в пременопаузе[23]
значок изображения Уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона после первой дозы на 1-й день и после последней дозы на 21-й день с элаголиксом у женщин в пременопаузе[23]

В клинических испытаниях элаголикс вызывал дозозависимое снижение уровней гонадотропина, эстрадиола и прогестерона у женщин.[1][23][3] Медианные уровни эстрадиола были частично снижены до 42 пг / мл (фолликулярная фаза уровни) с 150 мг один раз в день и были почти полностью подавлены до 12 пг / мл (постменопаузальный уровни) 200 мг два раза в день.[1] В 21-дневном исследовании у женщин в пременопаузе эффекты элаголикса на уровни ФСГ были максимальными при дозировке 300 мг два раза в день или выше, тогда как его влияние на уровни ЛГ и эстрадиола было максимальным при дозировке 200 мг. два раза в день или больше.[23] Уровни прогестерона поддерживались на уровне ановуляторный уровни (<2 нг / мл) в течение 21-дневного периода исследования при дозировках элаголикса 100 мг два раза в день и выше.[23] Дозировка элаголикса 400 мг два раза в день, по-видимому, не вызывает большего подавления уровней гонадотропина или эстрадиола, чем доза 300 мг два раза в день у женщин в пременопаузе.[23] Подавление уровней гонадотропина и половых гормонов с помощью элаголикса происходит быстро, в течение нескольких часов, и после прекращения приема элаголикса уровни гонадотропина и половых гормонов остаются подавленными в течение как минимум 12 часов, но восстанавливаются в течение 24-48 часов.[23] Как следствие подавления уровня гонадотропинов и половых гормонов, элаголикс подавляет овуляция у женщин.[1] В течение трех менструальные циклычастота овуляции при применении элаголикса составила 50% при приеме 150 мг один раз в сутки и 32% при приеме 200 мг два раза в сутки.[1] Потому что овуляция вызывается скачком уровня эстрадиола на середина цикла, примерно в это время у некоторых женщин воздействие эстрогена во время терапии элаголиксом может быть выше.[27]

В дополнение к своей активности в качестве антагониста ГнРГ, элаголикс обладает слабым или умеренным действием. индуктор из CYP3A и ингибитор из Р-гликопротеин.[1] В результате элаголикс может повлиять на метаболизм и / или транспорт других лекарств, и это может способствовать лекарственные взаимодействия с элаголиксом.[1]

Фармакокинетика

Уровни элаголикса после однократного перорального приема различных доз элаголикса у женщин.[3]
Внешний образ
значок изображения Уровни элаголикса в течение 12- или 24-часовых интервалов дозирования в дни 1 и 21 с элаголиксом у женщин в пременопаузе[23]

Элаголикс принимают устный путь введения, в отличие от других модуляторов ГнРГ.[1][23][7][4] Устный биодоступность элаголикса у людей не описывается в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) метка для лекарства, но в исследования на животных elagolix показал низкую пероральную биодоступность 5,8% у крыс и 11% у обезьян.[2] После приема элаголикс быстро поглощен, с пиковые концентрации происходит через 0,5-1,5 часа.[1][23] В коэффициент накопления лекарства элаголикса в дозе 150 мг один раз в день составляет 0,98, а в дозе 200 мг два раза в день - 0,89, что указывает на то, что он не накапливается в организме при непрерывном приеме.[1][23][3] В устойчивое состояниепиковые уровни элаголикса при 150 мг один раз в день составляют 574 нг / мл, а при 200 мг два раза в день - 774 нг / мл, в то время как уровни площади под кривой элаголикса в дозе 150 мг один раз в день составляют 1,292 нг • час / мл, а при дозе 200 мг два раза в день - 1,725 ​​нг • час / мл.[1] А токсикология Исследование показало, что уровни элаголикса у женщин после однократной дозы 1200 мг были в 17 раз выше, чем у женщин, принимавших 200 мг два раза в день.[1] Принимая элаголикс с высокойтолстый еда было обнаружено, что его пиковые уровни снижаются на 36%, а уровни под кривой - на 24%.[1] С точки зрения распределение, то связывание с белками плазмы элаголикса 80% и его соотношение крови к плазме составляет 0,6.[1] В объем распространения в устойчивое состояние составляет 1,674 л по 150 мг один раз в день и 881 л по 200 мг два раза в день.[1]

Элаголикс - это метаболизируется в печень, с основными путь будучи CYP3A и второстепенные пути, включая CYP2D6, CYP2C8, и UDP-глюкуронозилтрансферазы.[1] В конечный период полураспада элаголикса обычно составляет от 4 до 6 часов.[1][23] Исследование показало, что его период полувыведения составлял от 2,4 до 6,3 часов при однократном приеме и от 2,2 до 10,8 часов при непрерывном приеме.[3][4] Устный оформление элаголикса составляет 123 л / час при 150 мг один раз в день и 144 л / час при 200 мг два раза в день.[1] Главный путь устранение элаголикса - метаболизм в печени.[1] Элаголикс взят из обращение в печень печеночным OATP1B1 перевозчик.[1] У людей с двумя сниженными функциями аллели из ген который кодирует OATP1B1 (SLCO1B1 521T> C; SLCO1B1 521 C / C генотип), плазма Было обнаружено, что уровни элаголикса увеличиваются на 78% по сравнению с людьми с нормальной функцией OATP1B1 (генотип SLCO1B1 521T / T).[1] Частота этой сниженной функции OATP1B1 генотип обычно менее 5% в большинстве расовый и этнический группы.[1] Элаголикс - это выделенный менее 3% в моча и 90% в кал.[1]

Воздействие элаголикса не зависит от почечная недостаточность или мягкий печеночная недостаточность, но увеличивается примерно в 3 раза у женщин с умеренной печеночной недостаточностью и примерно в 7 раз у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью.[1] Не было никаких различий в фармакокинетика elagolix между людьми разных расовых и этнических групп.[1] Точно так же фармакокинетика элаголикса не зависит от масса тела и индекс массы тела.[1] Было показано, что пиковые уровни и уровни площади под кривой элаголикса изменяются CYP3A4 ингибиторы подобно кетоконазол и CYP3A4 индукторы подобно рифампицин.[1] Ингибиторы OATP1B1 могут увеличивать циркулирующие уровни элаголикса, и считается, что элаголикс противопоказан в комбинации с сильными ингибиторами OATP1B1.[1] Элаголикс - это субстрат из Р-гликопротеин, но влияние ингибиторов и индукторов Р-гликопротеина на фармакокинетику элаголикса неизвестно.[1] Сам элаголикс является ингибитором Р-гликопротеина.[1]

Химия

Смотрите также: § Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона

Элаголикс - это малая молекула и непептид сложный.[8][28][1] Это в отличие от Аналоги ГнРГ Такие как лейпрорелин и цетрореликс, которые пептиды и аналоги ГнРГ.[4][8] Другие низкомолекулярные и непептидные орально активные антагонисты ГнРГ, помимо элаголикса, включают: Linzagolix, опиголикс, Relugolix, и суфуголикс, хотя ни одно из этих соединений в настоящее время не используется в медицине.[29]

Элаголикс используется как элаголикс натрия, натрий соль элаголикса.[1] От белого до кремового до светло-желтого. пудра.[1] Соединение свободно растворимый в воды.[1] В химическое название элаголикса натрия - это натрий 4 - ({(1р) -2- [5- (2-фтор-3-метоксифенил) -3 - {[2-фтор-6- (трифторметил) фенил] метил} -4-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин -1 (2ЧАС) -ил] -1-фенилэтил} амино) бутаноат.[1] Оно имеет молекулярная формула из C32ЧАС29F5N3О5Na и a молекулярный вес 653,58 г / моль.[1] В свободная кислота форма элаголикса имеет молекулярную формулу C32ЧАС29F5N3О5 и молекулярная масса 631,60 г / моль.[1]

История

Элаголикс впервые был описан в литературе в 2005 году.[30][31][9] Первоначально он был разработан фармацевтическая компания Нейрокринные биологические науки, а позже был разработан совместно Neurocrine Biosciences и AbbVie (ранее Abbott Laboratories).[8][9][22] В июне 2010 года Neurocrine Biosciences и Abbott объявили о глобальном соглашении о разработке и коммерциализации элаголикса для лечения эндометриоза.[32] Лекарство завершено фаза III клинические испытания на эндометриоз в ноябре 2016 г.[2] Были проведены два клинических испытания фазы III, исследования Elaris Endometriosis I и II (EM-I и EM-II).[7][1] В исследованиях приняли участие почти 1700 женщин, около 950 из которых принимали элаголикс.[7][1][13] В сентябре 2017 года AbbVie подала Заявка на новый препарат (NDA) для elagolix для лечения боли, связанной с эндометриозом в Соединенные Штаты.[2] Лекарство было одобрено FDA для лечения боли, связанной с эндометриозом, в США 23 июля 2018 года.[8][33] Это был первый новый препарат, одобренный FDA для лечения эндометриоза более чем за десять лет.[34][35] Элаголикс был первым представителем нового класса Модуляторы ГнРГ описывается как «второе поколение» из-за их непептидный и малая молекула природа и устная деятельность быть проданным.[2][4] Второй член этой группы, Relugolix (торговая марка Relumina), была представлена ​​в Япония в январе 2019 года.[10] Помимо эндометриоза, в настоящее время разрабатывается элаголикс для лечения миомы матки и меноррагий.[8] По этим показаниям он проходит III фазу клинических испытаний.[8]

Общество и культура

Родовые имена

Элаголикс это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и USAN.[28] Он также известен своими бывшими кодовыми названиями развития. NBI-56418 и ABT-620.[8][28]

Фирменные наименования

Elagolix продается под торговой маркой Orilissa.[1]

Доступность

Элаголикс доступен в Соединенные Штаты и Канада.[1][36] Аналогичное лекарство, Relugolix, доступен в Япония.[10]

Стоимость и дженерики

До внедрения элаголикс стоил около 850 долларов США в месяц.[13] Он не доступен как дженерик.[нужна цитата]

Исследование

По состоянию на ноябрь 2018 г., элаголикс в фаза III клинические испытания для лечения миома матки (лейомиома матки) и меноррагия (аномально сильное кровотечение во время менструация) у женщин.[4][8] An эффективность и безопасность изучение элаголикса в сочетании с надстройкой эстрадиол, эстроген, и норэтистерона ацетат, а прогестиндля лечения меноррагии, связанной с миомой матки, у женщин в пременопаузе.[2] Препарат также исследовался для лечения рак простаты и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (увеличенная простата) у мужчин, но разработка по этим показаниям была прекращена.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ bk бл бм млрд бо бп бк br bs bt бу bv чб bx к bz ок cb cc CD ce ср cg ch ci cj ск cl см сп co cp cq cr cs ct у.е. резюме cw сх Сай cz да db Округ Колумбия дд де df dg dh ди диджей dk дл дм дн делать дп dq доктор ds dt ду dv dw dx dy дз еа eb ec ред ее ef например а эй эдж «Орилисса-элаголикс таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 5 мая 2020. Получено 30 мая 2020.
  2. ^ а б c d е ж грамм Тукун Флорида, Ольберг Д.Е., Рис П.Дж., Харальдсен И., Каасс А., Клавенесс Дж. (Декабрь 2017 г.). «Недавняя разработка непептидных антагонистов ГнРГ». Молекулы. 22 (12): 2188. Дои:10.3390 / молекулы22122188. ЧВК 6149776. PMID 29232843.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Струтерс Р.С., Николлс А.Дж., Гранди Дж., Чен Т., Хименес Р., Йен С.С., Бозигиан HP (февраль 2009 г.). «Подавление гонадотропинов и эстрадиола у женщин в пременопаузе пероральным введением непептидного антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона элаголикса». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (2): 545–51. Дои:10.1210 / jc.2008-1695. ЧВК 2646513. PMID 19033369.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Эззати, Мохаммад; Карр, Брюс Р. (2015). «Элаголикс, новый пероральный биодоступный антагонист ГнРГ, исследуемый для лечения боли, связанной с эндометриозом». Женское здоровье. 11 (1): 19–28. Дои:10.2217 / у.14.68. ISSN 1745-5057. PMID 25581052.
  5. ^ а б c "Монография по продуктам здравоохранения Канады Orilissa (elagolix)" (PDF). 4 октября 2018 г.. Получено 15 февраля 2019.
  6. ^ Баранина Ю.Н. (сентябрь 2018). «Elagolix: первое глобальное одобрение». Наркотики. 78 (14): 1501–1508. Дои:10.1007 / s40265-018-0977-4. ЧВК 6244606. PMID 30194661.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Clemenza S, Sorbi F, Noci I, Capezzuoli T, Turrini I, Carriero C, Buffi N, Fambrini M, Petraglia F (февраль 2018 г.). «От патогенеза к клинической практике: новые методы лечения эндометриоза». Лучшая практика Res Clin Obstet Gynaecol. 51: 92–101. Дои:10.1016 / j.bpobgyn.2018.01.021. PMID 29559388.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q AdisInsight: Элаголикс.
  9. ^ а б c d Chen C, Wu D, Guo Z, Xie Q, Reinhart GJ, Madan A, Wen J, Chen T, Huang CQ, Chen M, Chen Y, Tucci FC, Rowbottom M, Pontillo J, Zhu YF, Wade W, Saunders J , Bozigian H, Struthers RS. «Открытие натрия R - (+) - 4- {2- [5- (2-фтор-3-метоксифенил) -3- (2-фтор-6- [трифторметил] бензил) -4-метил-2,6] -диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-ил] -1-фенилэтиламино ». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)бутират (элаголикс), мощный и доступный перорально непептидный антагонист рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона человека | journal = J. Med. Chem. | volume = 51 | issue = 23 | pages = 7478–85 | date = декабрь 2008 г. | pmid = 19006286 | doi = 10.1021 / jm8006454 | url =}}
  10. ^ а б c «Релуголикс - Миовант / Такеда - АдисИнсайт».
  11. ^ Разрешения на новую лекарственную терапию 2018 г. (PDF). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Отчет). Январь 2019. Получено 16 сентября 2020.
  12. ^ а б Bulletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A (август 2010 г.). «Эндометриоз и бесплодие». J. Assist. Репродукция. Genet. 27 (8): 441–7. Дои:10.1007 / s10815-010-9436-1. ЧВК 2941592. PMID 20574791.
  13. ^ а б c d Кон, Аллен (25 июля 2018 г.). «FDA одобрило препарат для контроля боли при эндометриозе». UPI. Получено 31 июля 2018.
  14. ^ а б c Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, Abrao MS, Kotarski J, Archer DF, Diamond MP, Surrey E, Johnson NP, Watts NB, Gallagher JC, Simon JA, Carr BR, Dmowski WP, Leyland N, Rowan JP, Duan WR , Ng J, Schwefel B, Thomas JW, Jain RI, Chwalisz K (июль 2017 г.). «Лечение боли, связанной с эндометриозом, с помощью Elagolix, перорального антагониста гонадолиберина». N. Engl. J. Med. 377 (1): 28–40. Дои:10.1056 / NEJMoa1700089. PMID 28525302.
  15. ^ а б c d е Surrey E, Taylor HS, Giudice L, Lessey BA, Abrao MS, Archer DF, Diamond MP, Johnson NP, Watts NB, Gallagher JC, Simon JA, Carr BR, Dmowski WP, Leyland N, Singh SS, Rechberger T, Agarwal SK , Дуан В. Р., Швефель Б., Томас Дж. В., Пелосо П. М., Нг Дж., Солиман А. М., Хвалис К. (июль 2018 г.). «Долгосрочные результаты Elagolix у женщин с эндометриозом: результаты двух расширенных исследований». Акушер Гинеколь. 132 (1): 147–160. Дои:10.1097 / AOG.0000000000002675. PMID 29889764.
  16. ^ Huirne JA, Lambalk CB (ноябрь 2001 г.). «Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона». Ланцет. 358 (9295): 1793–803. Дои:10.1016 / S0140-6736 (01) 06797-6. PMID 11734258. S2CID 34316585.
  17. ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA, Gooren LJ, Meyer WJ, Spack NP, Tangpricha V, Montori VM (сентябрь 2009 г.). «Эндокринное лечение транссексуалов: руководство по клинической практике эндокринного общества». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 (9): 3132–54. Дои:10.1210 / jc.2009-0345. PMID 19509099.
  18. ^ Тан О, Карр Б.Р., Бешай В.Е., Букулмез О. (январь 2013 г.). «Внегипофизарные эффекты антагонистов ГнРГ и их потенциальные клинические последствия: обзор с комментариями». Репродукция науки. 20 (1): 16–25. Дои:10.1177/1933719112459244. PMID 23012318. S2CID 21376889.
  19. ^ «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». FDA. 14 ноября 2017 г.. Получено 31 июля 2018.
  20. ^ а б Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 975–. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  21. ^ Гезер А, Орал Э (август 2015 г.). «Прогестинотерапия при эндометриозе». Женское здоровье (Лондон). 11 (5): 643–52. Дои:10.2217 / у.15.42. PMID 26389558.
  22. ^ а б Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 1411–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  23. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Нг Дж., Хвалис К., Картер округ Колумбия, Кляйн CE (май 2017 г.). «Дозозависимое подавление гонадотропинов и гормонов яичников с помощью Elagolix у здоровых женщин в пременопаузе». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 102 (5): 1683–1691. Дои:10.1210 / jc.2016-3845. PMID 28323948.
  24. ^ Шломо Мелмед (1 января 2016 г.). Учебник эндокринологии Уильямса. Elsevier Health Sciences. С. 752–. ISBN 978-0-323-29738-7.
  25. ^ Diamond MP, Карр Б., Дмовски В.П., Колтун В., О'Брайен С., Цзян П., Берк Дж., Хименес Р., Гарнер Е., Хвалис К. (2014). «Лечение Элаголиксом боли, связанной с эндометриозом: результаты 2 фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования». Репродукция науки. 21 (3): 363–71. Дои:10.1177/1933719113497292. PMID 23885105. S2CID 9607500.
  26. ^ Карр Б., Дмовски В.П., О'Брайен С., Цзян П., Берк Дж., Хименес Р., Гарнер Е., Хвалис К. (2014). «Элаголикс, пероральный антагонист ГнРГ, по сравнению с подкожным депо ацетатом медроксипрогестерона для лечения эндометриоза: влияние на минеральную плотность костей». Репродукция науки. 21 (11): 1341–51. Дои:10.1177/1933719114549848. ЧВК 4212335. PMID 25249568.
  27. ^ Джером Ф. Штраус; Джером Ф. Штраус, III; Роберт Л. Барбьери (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йен и Джаффе. Elsevier Health Sciences. С. 19–. ISBN 978-1-4557-2758-2.
  28. ^ а б c «ChemIDplus - 834153-87-6 - HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N - Elagolix [USAN: INN]». ChemIDplus. Получено 31 июля 2018.
  29. ^ Информационный портал о наркотиках - заканчивается на "* golix", Национальная медицинская библиотека США, получено 31 июля 2018
  30. ^ Патент США 7056927, Zhiqiang Guo, Yongsheng Chen, Dongpei Wu, Chen Chen, Warren Wade, Wesley J. Dwight, Charles Q. Huang, Fabio C. Tucci, "Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона и связанные с ними методы", опубликовано 06.06.2006 
  31. ^ Tucci FC, Zhu YF, Struthers RS, Guo Z, Gross TD, Rowbottom MW, Acevedo O, Gao Y, Saunders J, Xie Q, Reinhart GJ, Liu XJ, Ling N, Bonneville AK, Chen T, Bozigian H, Chen C (Февраль 2005 г.). «3 - [(2R) -амино-2-фенилэтил] -1- (2,6-дифторбензил) -5- (2-фтор-3-метоксифенил) - 6-метилпиримидин-2,4-дион (NBI 42902) в качестве сильнодействующего и перорально активного антагониста рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона человека. Дизайн, синтез и характеристика in vitro и in vivo ". J. Med. Chem. 48 (4): 1169–78. Дои:10.1021 / jm049218c. PMID 15715483.
  32. ^ «Abbott и Neurocrine объявляют о глобальном соглашении по разработке и коммерциализации Elagolix для лечения эндометриоза». FierceBiotech. 16 июня 2010 г.. Получено 31 июля 2018.
  33. ^ «Руководство по лекарствам Орилисса (элаголикс)».
  34. ^ Дюшарм, Джейми (25 июля 2018 г.). «FDA одобрило первое новое лечение эндометриоза за десятилетие». Время. Получено 31 июля 2018.
  35. ^ Беллуз, Юлия (26 июля 2018 г.). «Лечение эндометриоза: элаголикс может помочь при болезненном заболевании матки: женщины с эндометриозом испытывают ужасную боль. Наконец-то появилось новое лечение». Vox. Получено 31 июля 2018.
  36. ^ «AbbVie получает одобрение Министерства здравоохранения Канады на ORILISSA ™ (Elagolix) для лечения умеренной и сильной боли, связанной с эндометриозом».

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Элаголикс». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.