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Lipopolysacharide
Aufbau der Zellmembran gramnegativer Bakterien. Die äußere Membran ist oben gezeichnet, der periplasmatische Raum zwischen äußerer und innerer Membran ist cyan gefärbt.

Lipopolysaccharide (LPS), auch bekannt als Lipoglycane, sind groß Moleküle bestehend aus a Lipid und ein Polysaccharid zusammengehalten von a kovalente Bindung. Sie treten in der äußere Membran von Gramm negativBakterien. Sein Endotoxine, die eine starke Immunreaktion Ursache bei Tieren und Menschen.[1]

Struktur eines Lipopolysaccharids (Ader=Kern)

Funktionen

LPS ist der Hauptbestandteil der äußeren Membran gramnegativer Bakterien, stellt einen Großteil der strukturellen Integrität (Formbeständigkeit) der Bakterien bereit und schützt die Membran vor der Einwirkung bestimmter Chemikalien. LPS erhöht auch die negative Ladung des Zellmembran und trägt zur Stabilität der Membranstruktur bei. Wenn entfernt oder geändert von Mutation es führt zum Absterben der gramnegativen Bakterien.

LPS funktioniert wie der Prototyp Endotoxin weil es die Bindung der CD14/TLR4/MD2-RezeptorKomplex, der die Sekretion von Pro-EntzündungZytokine stimuliert in vielen Zelltypen, besonders aber in Makrophagen. In dem Immunologie der Begriff "LPS-Challenge" wird verwendet, um eine Substanz LPS auszusetzen, die als Toxin wirken kann.

LPS ist auch ein exogenpyrogen (exogene fiebererzeugende Substanz).

Lipopolysaccharide sind für gramnegative Bakterien sehr wichtig und daher potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika.

Komposition

Das Saccharolipid Kdo2-Lipid-A. Glucosaminanteile in Blau, KDO-Anteile in Rot, Acylketten in schwarz und Phosphatgruppen in grün.
Chemische Struktur von Lipid-A E coli[2]

Lipopolysaccharid besteht aus drei Teilen:

  1. O-Antigen (oder O-Polysaccharid)
  2. Kernteil
  3. Lipid-EIN

Lipid-A

sehen Endotoxin für den Hauptartikel zu diesem Thema.

Lipid-A besteht aus einem phosphorylierten Glucosamin-Disaccharid mit mehreren Fettsäuren. Die häufigsten Fettsäuren sind Kapron-, laurine-, myristisch-, Palmitin- und Stearinsäure. Lipid-A kann sich in verschiedenen Bakterienarten unterscheiden. Dieses hydrophob Fettsäureketten verankern das LPS in der Bakterienmembran, wobei der Rest des LPS über die Zelloberfläche hinausragt. Lipid A ist größtenteils verantwortlich für die Toxizität von gramnegativen Bakterien, weshalb es auch Endotoxin genannt wird. Wenn die Zellwände von Bakterienzellen durch das Immunsystem geschädigt werden zerstört Membranpartikel mit Lipid-A gelangen in die Blutkreislauf, welche Fieber, Durchfall und sogar ein tödliches Endotoxisches Schock kann verursachen.

Kernteil

Der Kernteil besteht aus einem Innen- und einem Außenteil und enthält immer a Oligosaccharid das ist direkt mit dem verbunden Lipid-A und normalerweise Zucker wie Heptose und 3-Desoxy-D-mannooctulosonsäure (auch bekannt als KDO, Keto-Desoxyoctonat) enthält.[3] Der LPS-Kernanteil vieler Bakterien besteht auch aus nicht kohlenhydrathaltigen Teilen wie Phosphat, Aminosäuren und Ethanolamin.

O-Antigen

Wenn LPS eine Kette von Glykanen ist (Polysaccharide) enthält dies wird zum O-Antigen, Ö-Polysaccharid oder O in der Kette des Bakteriums. Die Kette kann aus einem oder mehreren bestehen Hexosen existieren, wie Rhamnose, Galaktose, Glucose und Mannose, sowie mit einem oder mehreren, teilweise modifizierten, Didesoxyzucker wie abequos, Kolitose, Paratose oder Tyvelose. Diese Ketten sind verbunden und oft in vier- oder fünfteiligen Wiederholungen verzweigt.

Das O-Antigen ist an das Oligosaccharid des Kernteils gebunden und ist das äußerste des LPS-Moleküls. Die Zusammensetzung der O-Kette unterscheidet sich von Bakterielle Belastung zum Bakterienstamm. Zum Beispiel von E coliStämme produzierten mehr als 160 verschiedene O-antigene Strukturen.[4] Das Vorhandensein oder Fehlen von O-Ketten bestimmt, ob das LPS rau oder glatt ist.[5] In Gegenwart vieler O-Antigene auf der äußeren Membran gilt das LPS als glatt. In Abwesenheit oder spärlicher Anwesenheit von O-Antigenen wird das LPS als roh betrachtet. Bakterien mit rohem LPS haben normalerweise durchlässigere Zellmembranen für hydrophobe Antibiotika, da ein rohes LPS hydrophober ist.[6] O-Antigen ist am weitesten von der Oberfläche der äußeren Membran der Bakterienzelle entfernt und ist daher ein Ziel für die Erkennung durch die Antikörper des Gastgeber.

Biosynthese

  • Lipid-A und der Kernteil sind in der Zytoplasma synthetisiert und dort miteinander verknüpft. Das geht dann durch die Zytoplasmatische Membran und landet auf natürliche Weise in der äußeren Membran der Zellwand.
  • Die Polysaccharidkette wird auch im Zytoplasma synthetisiert. Sie sind jedoch stark hydrophil und kann nicht ohne weiteres durch die lipophile zytoplasmatische Membran transportiert werden. Um dies zu ermöglichen, Undecaprenylphosphat damit verknüpft. Dadurch erhält es ein lipophiles Ende, mit dem es durch die Zytoplasmamembran gezogen werden kann. Im periplasmatischen Raum, Polymerasen Teile kopiert und mit der bestehenden Kette verknüpft.

Jetzt sind die Polysaccharidketten mit dem Lipid A-Kernteil verbunden durch Ligasen miteinander verbunden und mit Hilfe von Poren (Bayers Kreuzungen) werden in die äußere Membran transportiert. Dieser Mechanismus ist passiv und daher ohne Energie möglich.

LPS-Änderungen

Die Bildung von LPS kann eine spezifische Kohlenhydratstruktur erzeugen, die entweder von einem anderen LPS (das LPS-Toxine inaktiv macht) oder von . erkannt werden kann Glykosyltransferasen die diese Kohlenhydratstruktur verwenden, um sich mit spezifischeren Kohlenhydraten zu verbinden.

Alkalische Phosphatase in dem Eingeweide kann LPS entgiften, indem es die beiden Phosphatgruppen entfernt.[7] Dies könnte als Mechanismus dienen, durch den der Wirt die toxischen Wirkungen gramnegativer Bakterien, die normalerweise in der Dünndarm verhindern kann.

Variabilität und Auswirkung auf die Spezifität

Toll-like-Rezeptoren von dem angeborenes Immunsystem erkennt LPS und löst eine Immunantwort aus.

O-Antigene sind der variabelste Teil eines LPS-Moleküls und haben antigene Spezifität. Im Gegensatz dazu ist Lipid-A der am wenigsten variable (der am stärksten konservierte) Teil. Die Zusammensetzung von Lipid-A kann jedoch auch variieren, wie die Anzahl und die Eigenschaften von Acylketten auch innerhalb oder zwischen Geschlechter. Einige dieser Variationen können antagonistisch Eigenschaften dieser LPS-Moleküle. Beispielsweise, Rhodobacter sphaeroides Diphosphoryl-Lipid-A (RsDPLA) ein starker Antagonist von LPS in menschlichen Zellen und ein en Agonist in Zellen der Hamster und Pferde.

Es wird vermutet, dass kegelförmiges Lipid-A (z. B. aus E coli) ist agonistischer und weniger kegelförmig Lipid-A wie das von Porphyromonas gingivalis gibt ein anderes Signal (TLR2 Anstatt von TLR4). Vollzylindrisches Lipid-A wie das von Rhodobacter sphaeroides ist antagonistisch zu TLRs.[8][9]

Gencluster für Lipopolysaccharide unterscheiden sich stark zwischen verschiedenen Bakterienstämmen, Unterarten und Arten von pflanzlichen und tierischen Bakterienkrankheiten.[10][11]

Reaktionen des menschlichen Körpers auf endotoxische Lipopolysaccharide

Wenn Lipopolysaccharide im Blut sie binden dort an das Serumprotein Lipopolysaccharid-Endprotein (LBP) (auch Septin genannt). Dieser Komplex bindet an den Membranrezeptor CD14, die unter anderem auf der Oberfläche von Monozyten sitzt und induziert mit dem TranskriptionsfaktorNF-κB (Nuklearfaktor 'Kappa-Light-Chain-Enhancer' oder aktivierte B-Zellen) die Freisetzung von TNF und IL-1β von dieser CD14-tragenden Zelle. Die CD14-Expression wird dann durch überwiegend parakrin induziert (positives Feedback).[12]

Lipopolysaccharide können passieren zirkumventrikuläre Organe (Orte mit einem durchlässigen Blut-Hirn-Schranke) direkt in die Gehirn kommen und daher vor allem im Mikroglia ihren eigenen Rezeptor, CD14, weiter induzieren, wodurch die Zytokinproduktion eingeleitet wird. Dies ist eine der Straßen, die zu Fieber führen.[12].

Immunreaktion

Die Wirkung von LPS wird aufgrund seiner Rolle bei der Aktivierung vieler research Transkriptionsfaktoren. LPS kann auch viele Zwischenprodukte liefern, die ein septischer Schock.