WikiDer > Грамицидин

Gramicidin
Грамицидин А.gif
Грамицидин А-димер
Идентификаторы
СимволНет данных
TCDB1.D.1
OPM суперсемейство65
Белок OPM1грм
Грамицидин
Структура грамицидинов A B C.png
Структура грамицидина A, B и C (нажмите, чтобы увеличить)
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.014.355 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC99ЧАС140N20О17
Молярная масса1882.332 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавленияОт 229 до 230 ° C (от 444 до 446 ° F) [1]
Растворимость в воде0,006 мг / л[1]
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Грамицидин, также называемый грамицидин D, представляет собой смесь ионофорный антибиотики, грамицидин А, B и C, которые составляют около 80%, 5% и 15% смеси соответственно. В каждом по 2 изоформы, так что смесь содержит 6 различных типов молекул грамицидина. Их можно извлечь из Brevibacillus brevis почвенные бактерии. Грамицидины линейны пептиды с 15 аминокислоты.[2] В этом отличие от несвязанных грамицидин S, который представляет собой циклический пептид.

Медицинское использование

Грамицидины действуют как антибиотики против грамположительный бактерии как Bacillus subtilis и Золотистый стафилококк, но плохо против грамотрицательных, таких как Кишечная палочка.[3]

Грамицидины используются в лечебных леденцы от боли в горле и в местных лекарствах для лечения инфицированных ран. Грамицидины часто смешивают с другими антибиотиками, такими как тироцидин и антисептики.[4] Грамицидины также используются в слезы при бактериальных инфекциях глаз. В каплях их часто смешивают с другими антибиотиками, такими как полимиксин B или же неомицин. Множественные антибиотики повышают эффективность против различных штаммов бактерий.[5] Такие глазные капли также используются для лечения глазных инфекций животных, например лошадей.[6]

История

В 1939 г. Рене Дюбо изолировал вещество тиротрицин.[7][8] Позже было показано, что это смесь грамицидина и тироцидин. Это были первые антибиотики, производимые на коммерческой основе.[8] Буква «D» в грамицидине D является сокращением от «Dubos»,[9] и был изобретен, чтобы отличать смесь от грамицидин S.[10]

В 1964 году Райнхардом Сарджесом и Бернхадом Виткопом была определена последовательность грамицидина А.[11][12]

В 1971 г. Д. Урри предложил димерную структуру грамицидинов «голова к голове».[13]

В 1993 г. структура димера грамицидина "голова к голове" в мицеллы и липидные бислои определялась решением и твердотельный ЯМР.[14]

Структура и химия

Грамицидины A, B и C являются нерибосомальные пептиды, поэтому у них нет гены. Они состоят из 15 L- и D-аминокислот. Их аминокислотная последовательность:[2]

формил-L-Икс-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L-Y-D-Leu-L-Trp-D-Leu-L-Trp-этаноламин

Y - это L-триптофан в грамицидине А, L-фенилаланин в B и L-тирозин в C. X определяет изоформа. X - это L-валин или L-изолейцин - в природных смесях грамицидинов A, B и C около 5% от общего количества грамицидинов составляют изоформы изолейцина.[2]

Грамицидин спирали. Антипараллельные (слева) и параллельные двойные спирали и димер спирали, присутствующий в липидных бислоях. C и N являются C- и N-терминалы.[12]

Грамицидины образуют спирали. Чередование D- и L-аминокислот важно для образования этих структур. Спирали чаще всего встречаются лицом к лицу. димеры. 2-грамицидины также могут образовывать антипараллельные или параллельные двойные спирали, особенно в органических растворителях. Димеры достаточно длинные, чтобы охватить бислои липидов клетки и, таким образом, функционировать как ионный канал -тип ионофоры.[12]

Смесь грамицидинов представляет собой твердое кристаллическое вещество. Его растворимость в воде минимальна, 6 мг / л, и он может образовывать коллоидный подвески. Растворим в небольших спирты, уксусная кислота, пиридин, плохо растворим в ацетон, диоксан, практически не растворим диэтиловый эфир и углеводороды.[1]

Фармакологический эффект

Грамицидины являются ионофоры. Их димеры форма ионный канал -подобные поры в клеточные мембраны и клеточные органеллы бактерий и клеток животных.[15] Неорганический одновалентные ионы, Такие как калий (K+) и натрий (Na+), может свободно проходить через эти поры через распространение. Это разрушает жизненно важные различия в концентрации ионов, т.е. ионные градиенты, между мембранами, тем самым убивая клетку с помощью различных эффектов. Например, утечка ионов в митохондрии останавливает митохондрии АТФ продукция в клетках с митохондриями.[16]

Грамицидины можно использовать в качестве местных антибиотиков в низких дозах, даже если они потенциально смертельны для клеток человека. Бактерии погибают при более низких концентрациях грамицидина, чем клетки человека.[3] Грамицидины не применяют внутрь, так как их значительное потребление может вызвать гемолиз и быть токсичным для печени, почек, мозговые оболочки и обонятельная система среди других эффектов.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c Будавари С (1996). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов (12-е изд.). Merck. п. 712. ISBN 0911910123. OCLC 34552962.
  2. ^ а б c Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (февраль 2004 г.). «Линейный пентадекапептид грамицидин собран с помощью четырех мультимодульных нерибосомных пептидных синтетаз, которые включают 16 модулей с 56 каталитическими доменами». Журнал биологической химии. 279 (9): 7413–9. Дои:10.1074 / jbc.M309658200. PMID 14670971.
  3. ^ а б Ван Ф, Цинь Л., Пейс Си Джей, Вонг П, Малонис Р., Гао Дж. (Январь 2012 г.). «Солюбилизированный грамицидин А как потенциальные системные антибиотики». ChemBioChem. 13 (1): 51–5. Дои:10.1002 / cbic.201100671. PMID 22113881.
  4. ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (декабрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность тройной активной пастилки от боли в горле в лечении пациентов с острым фарингитом: результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования в параллельных группах (DoriPha)». Международный журнал клинической практики. 72 (12): e13272. Дои:10.1111 / ijcp.13272. ЧВК 6282512. PMID 30329199.
  5. ^ Босша М.И., ван Диссель Дж. Т., Куиджпер Э. Дж., Сварт В., Ягер М. Дж. (Январь 2004 г.). «Эффективность и безопасность местного применения полимиксина B, неомицина и грамицидина для лечения предполагаемой бактериальной язвы роговицы». Британский журнал офтальмологии. 88 (1): 25–8. Дои:10.1136 / bjo.88.1.25. ЧВК 1771930. PMID 14693766.
  6. ^ Гилгер BC, Allbaugh RA (2011). Офтальмология для лошадей (2-е изд.). Elsevier Saunders. С. 111, 190. ISBN 9781437708462.
  7. ^ Дубош Р.Дж. (июнь 1939 г.). «Исследования бактерицидного агента, экстрагированного из почвенной палочки: I. Приготовление агента. Его активность in vitro». Журнал экспериментальной медицины. 70 (1): 1–10. Дои:10.1084 / jem.70.1.1. ЧВК 2133784. PMID 19870884.
  8. ^ а б Van Epps HL (февраль 2006 г.). «Рене Дюбо: открытие антибиотиков». Журнал экспериментальной медицины. 203 (2): 259. Дои:10.1084 / jem.2032fta. ЧВК 2118194. PMID 16528813.
  9. ^ Лум К. (2017). «Обмен грамицидина между липидными бислоями: влияние на механизм образования каналов». Биофизический журнал. 113 (8): 1757–1767. Bibcode:2017BpJ ... 113.1757L. Дои:10.1016 / j.bpj.2017.08.049. ISSN 0006-3495. ЧВК 5647621. PMID 29045870.
  10. ^ «Грамицидин из продукта Bacillus brevis № G 5002» (PDF). sigmaaldrich.com. 1997-09-06. Получено 2019-10-03.
  11. ^ Саржес Р., Бернхард В. (1964). «грамицидин А. IV. Первичная последовательность валина и изолейцина грамицидин А». Журнал Американского химического общества. 86 (9): 1862–1863. Дои:10.1021 / ja01063a049. ISSN 0002-7863.
  12. ^ а б c Мейкл Т.Г., Конн. CE, Сепарович Ф, Драммонд С.Дж. (2016). «Изучение структурной взаимосвязи между инкапсулированными антимикробными пептидами и двухслойной мембраной, имитирующей липидную кубическую фазу: исследования с грамицидином A '». RSC Advances. 6 (73): 68685–68694. Дои:10.1039 / C6RA13658C.
  13. ^ Урри DW (март 1971 г.). «Трансмембранный канал грамицидина А: предлагаемая спираль pi (L, D)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 68 (3): 672–6. Bibcode:1971ПНАС ... 68..672У. Дои:10.1073 / pnas.68.3.672. ЧВК 389014. PMID 5276779.
  14. ^ Кетчем Р.Р., Ху В., Кросс Т.А. (сентябрь 1993 г.). «Конформация грамицидина А с высоким разрешением в липидном бислое с помощью твердотельного ЯМР». Наука. 261 (5127): 1457–60. Bibcode:1993Научный ... 261.1457K. Дои:10.1126 / science.7690158. PMID 7690158.
  15. ^ Сорочкина А.И., Плотников Е.Ю., Рокицкая Т.И., Ковальчук С.И., Котова Е.А., Сычев С.В. и др. (2012). «Замещенный на N-конце глутамат аналог грамицидина А в качестве протонофора и селективного митохондриального разобщителя». PLOS ONE. 7 (7): e41919. Bibcode:2012PLoSO ... 741919S. Дои:10.1371 / journal.pone.0041919. ЧВК 3404012. PMID 22911866.
  16. ^ а б Дэвид Дж. М., Раджасекаран АК (2015). «Грамицидин А: новая миссия старого антибиотика». Журнал рака почки и ВХЛ. 2 (1): 15–24. Дои:10.15586 / jkcvhl.2015.21. ЧВК 5345515. PMID 28326255.