WikiDer > Ванкомицин

Vancomycin

Ванкомицин
Vancomycin.svg
Vancomycin-from-xtal-1996-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/væŋkəˈмаɪsɪп/[1][2]
Торговые наименованияВанкоцин и др.[3]
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa604038
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2[4]
  • нас: B (PO) / N (IV) / N (Решение)[4]
Маршруты
администрация		Внутривенно (IV), устно
Класс препаратаГликопептидный антибиотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНезначительный (устно)
МетаболизмВыводится без изменений
Устранение период полураспадаОт 4 до 11 часов (взрослые люди)
От 6 дней до 10 дней (взрослые, с нарушением функции почек)
Экскрециямоча (в / в), кал (внутрь)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.014.338 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC66ЧАС75Cl2N9О24
Молярная масса1449.27 г · моль−1
3D модель (JSmol)
  (проверять)

Ванкомицин является антибиотик лекарства, используемые для лечения ряда бактериальные инфекции.[6] Рекомендуется внутривенно как лечение сложных кожные инфекции, инфекции кровотока, эндокардит, инфекции костей и суставов, и менингит вызванный метициллин-устойчивый Золотистый стафилококк.[7] Для определения правильной дозы можно измерить уровень в крови.[8] Ванкомицин также рекомендуется перорально для лечения тяжелых заболеваний. Clostridium difficile колит.[6] При приеме внутрь очень плохо всасывается.[6]

Общие побочные эффекты включают боль в области инъекции и аллергические реакции.[6] Изредка, потеря слуха, низкое кровяное давление, или же подавление костного мозга происходить.[6] Безопасность при беременности не ясна, но доказательств вреда не обнаружено.[6][9] и, вероятно, безопасно использовать, когда кормление грудью.[10] Это тип гликопептидный антибиотик и работает, блокируя строительство клеточная стенка.[6]

Ванкомицин впервые был продан в 1954 году.[11] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[12] Всемирная организация здравоохранения классифицирует ванкомицин как критически важный для медицины человека.[13] Он доступен как универсальный препарат.[8] Ванкомицин производится почвенной бактерией Амиколатопсис восточный.[6]

Медицинское использование

Ванкомицин показан для лечения серьезных, опасных для жизни инфекций Грамположительный бактерии, не реагирующие на другие антибиотики.

Увеличение появления устойчивых к ванкомицину энтерококки привело к разработке руководящих принципов для использования Центры по контролю за заболеваниями Консультативный комитет по практике больничного инфекционного контроля. Эти рекомендации ограничивают использование ванкомицина следующими показаниями:[14][15]

  • Лечение серьезных инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам (метициллин-устойчивые S. aureus (MRSA) и множественная лекарственная устойчивость S. epidermidis (MRSE)) или у людей с серьезной аллергией на пенициллины
  • Лечение псевдомембранозный колит вызванный C. difficile; в частности, в случаях рецидива или когда инфекция не реагирует на метронидазол лечение (по этому показанию ванкомицин вводится перорально, а не обычным внутривенным путем)
  • Для лечения инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, у пациентов с тяжелой аллергией на бета-лактамные противомикробные препараты.[15]
  • Антибактериальная профилактика при эндокардит после определенных процедур в пенициллин-сверхчувствительный люди с высоким риском[15]
  • Хирургическая профилактика основных процедур, связанных с имплантацией протезы в учреждениях с высоким уровнем MRSA или MRSE[15]
  • В начале лечения в качестве эмпирический антибиотик на предмет возможной инфекции MRSA в ожидании идентификации возбудителя в культуре.
  • Остановка развития первичный склерозирующий холангит и предотвращение симптомов; ванкомицин не излечивает пациента, и успех ограничен
  • Лечение эндофтальмит путем интравитреальной инъекции для покрытия грамположительных бактерий.[16] Однако его использование для предотвращения этого состояния не рекомендуется из-за риска побочных эффектов.[17]

Спектр восприимчивости

Ванкомицин считается лекарством последней инстанции для лечения сепсис инфекции нижних дыхательных путей, кожи и костей, вызванные грамположительными бактериями. В минимальная ингибирующая концентрация Данные о восприимчивости к нескольким значимым с медицинской точки зрения бактериям:[18]

  • S. aureus: От 0,25 мкг / мл до 4,0 мкг / мл
  • S. aureus (устойчивый к метициллину или MRSA): от 1 мкг / мл до 138 мкг / мл
  • S. epidermidis: От ≤0,12 мкг / мл до 6,25 мкг / мл

Побочные эффекты

Уровни ванкомицина в сыворотке можно контролировать, чтобы уменьшить побочные эффекты, хотя ценность такого мониторинга ставится под сомнение.[19] Обычно контролируются пиковые и минимальные уровни, а в исследовательских целях также иногда используется площадь под кривой концентрации. Токсичность лучше всего контролировать, глядя на минимальные значения.[20]

Общий побочные реакции на лекарства (≥1% пациентов), связанные с внутривенным введением ванкомицина, включают: местную боль, которая может быть сильной, и тромбофлебит.

Повреждение почек и слуха было побочным эффектом ранних нечистых версий ванкомицина, и они были заметны в клинических испытаниях, проведенных в середине 1950-х годов.[21][22] Более поздние испытания с использованием более чистых форм ванкомицина обнаружили нефротоксичность является нечастым побочным эффектом (от 0,1% до 1% пациентов), но он усиливается при наличии аминогликозиды.[23]

Редкие побочные эффекты (<0,1% пациентов) включают: анафилаксия, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром красного человека, суперинфекция, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, тиннитус, головокружение и / или ототоксичность, и ДРЕСС-синдром.[24]

Ванкомицин может индуцировать у пациента антитела, реагирующие на тромбоциты, что приводит к тяжелым тромбоцитопения и кровотечение витиеватым петехиальные кровоизлияния, синяки, и мокрый пурпура.[25]

Ванкомицин традиционно считался нефротоксическим и ототоксическим препаратом на основании наблюдений первых исследователей за повышенными уровнями в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью, которые испытали ототоксичность, а также на основании сообщений о случаях в медицинской литературе. Однако по мере того, как использование ванкомицина увеличивалось с распространением MRSA, начиная с 1970-х годов, ранее сообщаемые уровни токсичности были признаны не наблюдаемыми. Это было связано с удалением примесей, присутствующих в более раннем составе препарата, хотя эти примеси специально не тестировались на токсичность.[21]

Нефротоксичность

Последующие обзоры накопленных сообщений о случаях нефротоксичности, связанной с ванкомицином, показали, что многие пациенты также получали другие известные нефротоксины, в частности, аминогликозиды. У большинства остальных были другие смешивающие факторы или недостаточные данные относительно возможности таковых, которые запрещали четкую связь ванкомицина с наблюдаемой дисфункцией почек.

В 1994 г. использование монотерапии ванкомицином было четко задокументировано только в трех из 82 имеющихся в литературе случаев.[19] Проспективные и ретроспективные исследования, пытающиеся оценить частоту нефротоксичности, связанной с ванкомицином, в значительной степени были методологически ошибочными и дали разные результаты. Наиболее методологически обоснованные исследования показывают, что фактическая частота нефротоксичности, вызванной ванкомицином, составляет от 5% до 7%. Чтобы представить это в контексте, аналогичные показатели дисфункции почек были зарегистрированы для цефамандол и бензилпенициллин, два предположительно не нефротоксичных антибиотика.

Кроме того, данные о связи нефротоксичности с уровнями ванкомицина в сыворотке противоречивы. Некоторые исследования показали повышенный уровень нефротоксичности, когда минимальные уровни превышают 10 мкг / мл, но другие не воспроизводили эти результаты. Нефротоксичность также наблюдалась при концентрациях в «терапевтическом» диапазоне. По сути, репутация ванкомицина как нефротоксина преувеличена, и не было продемонстрировано, что поддержание уровней ванкомицина в сыворотке крови в определенных диапазонах предотвратит его нефротоксические эффекты, если они действительно возникают.

Ототоксичность

Попытки установить частоту индуцированного ванкомицином ототоксичность еще сложнее из-за нехватки качественных доказательств. В настоящее время консенсус состоит в том, что явно связанные случаи ототоксичности ванкомицина редки. Связь между уровнями ванкомицина в сыворотке крови и ототоксичностью также неясна. В то время как случаи ототоксичности были зарегистрированы у пациентов, у которых уровень ванкомицина в сыворотке превышал 80 мкг / мл, случаи были зарегистрированы и у пациентов с терапевтическими уровнями. Таким образом, будь терапевтический мониторинг лекарств Применение ванкомицина с целью поддержания «терапевтического» уровня предотвратит ототоксичность также остается недоказанной.

Взаимодействие с другими нефротоксинами

Другая область споров и неопределенностей касается вопроса о том, увеличивает ли ванкомицин токсичность других нефротоксинов и если да, то в какой степени. Клинические исследования дали разные результаты, но модели на животных указывают на некоторое усиление нефротоксического эффекта, вероятно, при добавлении ванкомицина к нефротоксинам, таким как аминогликозиды. Однако взаимосвязь между дозой или уровнем сыворотки и эффектом не установлена.

Рекомендации по дозированию

Внутривенное или пероральное введение

Необходимо дать ванкомицин внутривенно (IV) для системной терапии, так как он не всасывается из кишечника. Это большая гидрофильная молекула, которая плохо распределяется по желудочно-кишечному тракту. слизистая оболочка. Из-за короткого периода полувыведения его часто вводят два раза в день.[26]

Единственное одобренное показание для пероральной терапии ванкомицином - это лечение псевдомембранозного колита, при котором его следует вводить перорально, чтобы достичь места инфекции в толстой кишке. После перорального приема концентрация ванкомицина в кале составляет около 500 мкг / мл.[27] (чувствительные штаммы C. difficile иметь среднюю ингибирующую концентрацию ≤2 мкг / мл[28])

Также применялся ингаляционный ванкомицин (не по назначению), через распылитель, для лечения различных инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Едкая природа ванкомицина делает внутривенную терапию по периферическим каналам риском тромбофлебита. В идеале следует использовать центральные линии или инфузионные порты.[29]

Синдром красного человека

Смотрите также: Эритродермия

Ванкомицин рекомендуется вводить в разбавленном растворе медленно, в течение как минимум 60 минут (максимальная скорость 10 мг / мин для доз> 500 мг).[14] из-за высокой частоты болей и тромбофлебита и во избежание инфузионной реакции, известной как «синдром красного человека» или «синдром красной шеи». Этот синдром, обычно проявляющийся в течение 4-10 минут после начала или вскоре после завершения инфузии, характеризуется приливом и / или эритематозный сыпь, поражающая лицо, шею и верхнюю часть туловища. Эти данные связаны с взаимодействием ванкомицина с MRGPRX2, GPCR, опосредующим IgE-независимую дегрануляцию тучных клеток.[30] Менее часто, гипотония и ангионевротический отек также может произойти. Симптомы можно лечить или предотвращать с помощью антигистаминные препараты, включая дифенгидрамин, и реже возникают при медленной инфузии.[31][32]:120–1

Мониторинг терапевтических препаратов

Мониторинг уровня ванкомицина в плазме необходим из-за биэкспоненциального распределения препарата, промежуточной гидрофильности и потенциальной ототоксичности и нефротоксичности, особенно в группах населения с плохой функцией почек и / или повышенной склонностью к бактериальной инфекции. Считается, что активность ванкомицина зависит от времени; то есть антимикробная активность зависит от продолжительности, в течение которой концентрация лекарственного средства в сыворотке превышает минимальная ингибирующая концентрация целевого организма. Таким образом, не было показано, что пиковые уровни в сыворотке коррелируют с эффективностью или токсичностью; действительно, в большинстве случаев мониторинг концентрации не нужен. Обстоятельства, при которых терапевтический мониторинг лекарств оправдано включать: пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами, пациентов с (потенциально) измененными фармакокинетический параметры, пациенты на гемодиализпациенты, которым вводили высокие дозы или пролонгированное лечение, и пациенты с нарушением функции почек. В таких случаях измеряются минимальные концентрации.[14][19][33][34]

Целевые диапазоны концентраций ванкомицина в сыворотке крови менялись с годами. Ранние авторы предлагали пиковые уровни от 30 до 40 мг / л и уровни желоба от 5 до 10 мг / л,[35]но текущие рекомендации заключаются в том, что пиковые уровни не нужно измерять и уровни желоба от 10 до 15 мг / л или от 15 до 20 мг / л, в зависимости от характера инфекции и конкретных потребностей пациента.[36][37] Использование измеренных концентраций ванкомицина для расчета доз оптимизирует терапию у пациентов с увеличенный почечный клиренс.[38]

Биосинтез

Ванкомицин производится почвенной бактерией Амиколатопсис восточный.[6]

Рисунок 1: Модули и домены сборки ванкомицина

Биосинтез ванкомицина происходит в основном посредством трех нерибосомных белков (NRPS): VpsA, VpsB и VpsC.[39] В ферменты определить аминокислотную последовательность во время сборки через 7 модулей. До того, как ванкомицин собирается через NRPS, непротеиногенный аминокислоты сначала синтезируются. L-тирозин превращается в остатки β-гидрокситирозина (β-HT) и 4-гидроксифенилглицина (4-Hpg). 3,5-дигидроксифенилглициновое кольцо (3,5-DPG) является производным ацетата.[40]

Рисунок 2: Линейный гептапептид, состоящий из модифицированных ароматических колец.

Нерибосомный синтез пептидов происходит через различные модули который может загружать и расширять белок на одну аминокислоту на модуль через амид образование связи в местах контакта активирующих доменов.[41] Каждый модуль обычно состоит из домена аденилирования (A), белок-носитель пептидила (PCP) домен и домен конденсации (C). В домене A конкретная аминокислота активируется путем превращения в ферментный комплекс аминоациладенилата, присоединенный к кофактору 4'-фосфопантетеина путем тиоэтерификации.[42][43] Затем комплекс переносится в домен PCP с удалением AMP. Домен PCP использует присоединенную простетическую группу 4'-фосфопантетеина для загрузки растущей пептидной цепи и их предшественников.[44] Организация модулей, необходимых для биосинтеза ванкомицина, показана на рисунке 1. В биосинтезе ванкомицина присутствуют дополнительные домены модификации, такие как эпимеризация (E) домен, который изомеризует аминокислоту из одного стереохимия к другому, а домен тиоэстеразы (ТЕ) используется в качестве катализатора циклизации и высвобождения молекулы через тиоэстераза расслоение.

Рисунок 3: Модификации, необходимые для того, чтобы ванкомицин стал биологически активным

Набор ферментов NRPS (пептидсинтаза VpsA, VpsB и VpsC) отвечает за сборку гептапептида. (Фигура 2).[41] Коды VpsA для модулей 1, 2 и 3. Коды VpsB для модулей 4, 5 и 6 и коды VpsC для модуля 7. Агликон ванкомицина содержит 4 D-аминокислоты, хотя NRPS содержат только 3 домена эпимеризации. Происхождение D-Leu по остатку 1 неизвестно. Три пептидных синтеза расположены в начале области бактериального генома, связанной с биосинтезом антибиотиков, и охватывают 27 т.п.н.[41]

β-гидрокситирозин (β-HT) синтезируется до включения в основную цепь гептапептида. L-тирозин активируется и загружается на NRPS VpsD, гидроксилируется OxyD и высвобождается тиоэстеразой Vhp.[45] Время хлорирования галогеназой VhaA во время биосинтеза в настоящее время не определено, но предполагается, что оно должно происходить до полной сборки гептапептида.[46]

После синтеза линейной молекулы гептапептида ванкомицин должен подвергнуться дальнейшим модификациям, таким как окислительное сшивание и гликозилирование, в транс[требуется разъяснение] отдельными ферментами, называемыми адаптирующими ферментами, чтобы стать биологически активными (рис. 3). Для превращения линейного гептапептида в сшитый гликозилированный ванкомицин требуется шесть ферментов. Ферменты OxyA, OxyB, OxyC и OxyD являются ферментами цитохрома P450. OxyB катализирует окислительное сшивание между остатками 4 и 6, OxyA между остатками 2 и 4 и OxyC между остатками 5 и 7. Это сшивание происходит, когда гептапептид ковалентно связан с доменом PCP 7-го модуля NRPS. Эти P450 рекрутируются доменом X, присутствующим в 7-м модуле NRPS, что не связано с биосинтезом гликопептидных антибиотиков.[47] Сшитый гептапептид затем высвобождается под действием домена TE, а затем метилтрансфераза Vmt N-метилирует концевой остаток лейцина. Затем GtfE присоединяет D-глюкозу к фенольному кислороду остатка 4 с последующим добавлением ванкозамин катализируется GtfD.

Некоторые из гликозилтрансфераз, способных гликозилировать ванкомицин и родственные нерибосомные пептиды, проявляют заметную проницаемость и были использованы для создания библиотек дифференциально гликозилированных аналогов посредством процесса, известного как гликорандомизация.[48][49][50]

Полный синтез

Оба ванкомицина агликон[51][52] и полная молекула ванкомицина[53] были успешно достигнуты цели полный синтез. Впервые эта цель была достигнута Дэвидом Эвансом в октябре 1998 года, К.С. Николау в декабре 1998 года, Дейлом Богером в 1999 году и недавно была вновь более выборочно синтезирована Дейлом Богером в 2020 году.

Фармакология и химия

Ванкомицин - это разветвленный трициклический гликозилированный негрибосомный пептид произведенный Актинобактерии разновидность Амиколатопсис восточный (ранее обозначался Nocardia orientalis).

Ванкомицин экспонаты атропоизомерия - имеет несколько химически различных ротамеры из-за ограничения вращения некоторых связей. Форма, присутствующая в лекарстве, является термодинамически более стабильной. конформер.[нужна цитата]

Механизм действия

Кристаллическая структура короткого пептида L-Лиз-D-Ала-D-Ala (предшественник бактериальной клеточной стенки, обозначен зеленым), связанный с ванкомицином (синий) через водородные связи[54]

Ванкомицин действует, подавляя синтез клеточной стенки у грамположительных бактерий. Из-за различного механизма образования клеточных стенок грамотрицательных бактерий и различных факторов, связанных с проникновением через внешнюю мембрану Грамотрицательный микроорганизмов ванкомицин не действует против них (кроме некоторых негонококковых видов Neisseria).

Большой гидрофильный молекула способна образовывать водородная связь взаимодействие с терминалом D-аланил-D-аланиновые фрагменты NAM / NAG-пептидов. В нормальных условиях это взаимодействие из пяти пунктов. Это связывание ванкомицина с D-Ала-D-Ala предотвращает синтез длинных полимеров клеточной стенки N-ацетилмурамовая кислота (NAM) и N-ацетилглюкозамин (NAG), который формирует основные цепи стенки бактериальной клетки, и предотвращает образование поперечных связей между полимерами основной цепи, которые действительно образуются.[55]

Механизм действия и устойчивости ванкомицина: на этой диаграмме показан только один из двух способов действия ванкомицина против бактерий (ингибирование сшивки клеточной стенки) и только один из многих способов, при которых бактерии могут стать к нему устойчивыми.
  1. Ванкомицин добавляется в бактериальную среду, пока он пытается синтезировать новую клеточную стенку. Здесь нити клеточной стенки были синтезированы, но еще не сшиты.
  2. Ванкомицин распознает и связывает два Dостатки -ala на концах пептидных цепей. Однако у резистентных бактерий последний DОстаток -ala был заменен на D-лактат, поэтому ванкомицин не может связываться.
  3. У резистентных бактерий успешно образуются поперечные связи. Однако у неустойчивых бактерий ванкомицин, связанный с пептидными цепями, препятствует их правильному взаимодействию с ферментом сшивания клеточной стенки.
  4. У устойчивых бактерий образуются стабильные поперечные связи. У чувствительных бактерий не могут образовываться поперечные связи, и клеточная стенка разваливается.

Культура тканей растений

Ванкомицин - один из немногих антибиотиков, используемых в культуре тканей растений для устранения грамположительной бактериальной инфекции. Имеет относительно низкую токсичность для растений.[56][57]

Устойчивость к антибиотикам

Внутреннее сопротивление

Некоторые грамположительные бактерии обладают внутренней устойчивостью к ванкомицину: Leuconostoc и Педиококк видов, но эти организмы редко вызывают заболевания у человека.[58] Наиболее Лактобациллы виды также по своей природе устойчивы к ванкомицину,[58] за исключением L. acidophilus и L. delbrueckii, которые чувствительны.[59] Другие грамположительные бактерии с внутренней устойчивостью к ванкомицину включают: Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa, и Clostridium innocuum.[60][61][62]

Большинство грамотрицательных бактерий по своей природе устойчивы к ванкомицину, поскольку их внешние мембраны непроницаемы для больших молекул гликопептида.[63] (за исключением некоторых не-гонококковый Neisseria разновидность).[64]

Приобретенное сопротивление

Эволюция микробного сопротивление ванкомицину - растущая проблема, особенно в медицинских учреждениях, таких как больницы. Хотя существуют более новые альтернативы ванкомицину, такие как линезолид (2000) и даптомицин (2003), широкое использование ванкомицина вызывает серьезное беспокойство по поводу устойчивости к препарату, особенно для отдельных пациентов, если устойчивые инфекции не обнаруживаются быстро и пациент продолжает неэффективное лечение. Ванкомицин-устойчивый Энтерококк появилась в 1987 году. Устойчивость к ванкомицину развивалась у более распространенных патогенных организмов в течение 1990-х и 2000-х годов, включая ванкомицин-промежуточный S. aureus (ВИЗА) и устойчивый к ванкомицину S. aureus (VRSA).[65][66] Сельскохозяйственное использование авопарцин, другой аналогичный гликопептидный антибиотик, возможно, внес свой вклад в эволюцию устойчивых к ванкомицину организмов.[67][68][69][70]

Один из механизмов устойчивости к ванкомицину включает изменение концевых аминокислотных остатков субъединиц NAM / NAG-пептида в нормальных условиях, D-аланил-D-аланин, с которым связывается ванкомицин. В D-аланил-D-лактатная вариация приводит к потере одного взаимодействия водородных связей (4, в отличие от 5 для D-аланил-D-аланин) возможно между ванкомицином и пептидом. Эта потеря всего одной точки взаимодействия приводит к снижению аффинности в 1000 раз. В D-аланил-D-сериновая вариация вызывает шестикратную потерю аффинности между ванкомицином и пептидом, вероятно, из-за стерических затруднений.[71]

У энтерококков эта модификация, по-видимому, связана с экспрессией фермента, который изменяет концевой остаток. На сегодняшний день среди устойчивых Enterococcus faecium и E. faecalis популяции:

  • VanA - энтерококковая устойчивость к ванкомицину и тейкопланин; индуцируется при воздействии этих агентов
  • VanB - энтерококковая резистентность нижнего уровня; индуцируется ванкомицином, но штаммы могут оставаться чувствительными к тейкопланину
  • VanC - наименее клинически значимый; энтерококки, устойчивые только к ванкомицину; конститутивное сопротивление

Был протестирован вариант ванкомицина, который связывается с устойчивой разновидностью D-молочной кислоты в стенках устойчивых к ванкомицину бактериальных клеток, а также хорошо связывается с исходной мишенью (чувствительные к ванкомицину бактерии).[72][73]

История

Ванкомицин был впервые выделен в 1953 г. Эдмунд Корнфельд (работает в Эли Лилли) из пробы почвы, взятой из внутренних джунглей Борнео миссионером преподобным Уильямом М. Боу (1918-2006).[74] Организм, который его произвел, в конечном итоге получил название Амиколатопсис восточный.[21] Первоначальным показанием к применению ванкомицина было лечение резистентных к пенициллину Золотистый стафилококк.[21][22]

Первоначально соединение называлось 05865, но в конечном итоге ему было дано общее название ванкомицин, производное от термина «победить».[21] Одно преимущество, которое было быстро выявлено, заключалось в том, что стафилококки не развивали значительной устойчивости, несмотря на серийное пассирование в культуральной среде, содержащей ванкомицин. Быстрое развитие резистентности к пенициллину у стафилококков привело к тому, что он был ускорен для одобрения Управление по контролю за продуктами и лекарствами в 1958 г. Eli Lilly впервые представила на рынке гидрохлорид ванкомицина под торговым названием Vancocin.[22]

Ванкомицин никогда не становился препаратом первой линии для лечения S. aureus по нескольким причинам:

  1. Он обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому при большинстве инфекций его следует вводить внутривенно.
  2. Устойчивые к β-лактамазам полусинтетические пенициллины, такие как метициллин (и его преемники, нафциллин и клоксациллин) были впоследствии разработаны, которые обладают более высокой активностью против стафилококков, не относящихся к MRSA.
  3. В ранних испытаниях использовались ранние нечистые формы препарата («грязь Миссисипи»), которые оказались токсичными для внутреннее ухо и почек;[75] Эти результаты привели к тому, что ванкомицин был отнесен к категории последнего средства.[22]

В 2004 году Eli Lilly предоставила Vancocin лицензию на ВироФарма в США, Flynn Pharma в Великобритании и Aspen Pharmacare в Австралии. В патент истек в начале 1980-х годов, и FDA разрешило продажу нескольких дженериков в США, в том числе от производителей Bioniche Pharma, Baxter Healthcare, Sandoz, Акорн-Шаги, и Хоспира.[76]

Расходы

Ванкомицин доступен в виде универсального лекарства.[8] Оптовая стоимость внутривенной дозы составляет от 1,70 до 6,00 долларов США.[77] В США оптовая стоимость таблеток по состоянию на 2018 год составляет около 300 долларов США за курс лечения.[78] Раствор для внутривенного введения можно принимать внутрь при C. difficile для снижения затрат.[79]

Рекомендации

  1. ^ «ванкомицин». Словарь Merriam-Webster.
  2. ^ "vancomycin - определение слова vancomycin на английском языке из Оксфордского словаря". OxfordDictionaries.com. Получено 20 января 2016.
  3. ^ «Ванкомицин». Drugs.com. 2 декабря 2019 г.. Получено 24 декабря 2019.
  4. ^ а б «Использование ванкомицина во время беременности». Drugs.com. 27 марта 2019 г.. Получено 24 декабря 2019.
  5. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/vancomycin-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00003097/202001_en.pdf
  6. ^ а б c d е ж грамм час я "Ванкоцин". Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 6 сентября 2015 г.. Получено 4 сентября 2015.
  7. ^ Лю С., Байер А., Косгроув С.Е., Даум Р.С., Фридкин С.К., Горвиц Р.Дж. и др. (Февраль 2011 г.). «Руководство по клинической практике Американского общества инфекционистов по лечению метициллин-резистентных инфекций Staphylococcus aureus у взрослых и детей: резюме». Клинические инфекционные болезни. 52 (3): 285–92. Дои:10.1093 / cid / cir034. PMID 21217178.
  8. ^ а б c Гамильтон Р. (2015). Карманная Фармакопея Тараскона 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Джонс и Бартлетт Обучение. п. 91. ISBN 9781284057560.
  9. ^ «Назначение лекарств в базе данных о беременности». Правительство Австралии. Сентябрь 2015 г. В архиве из оригинала от 8 апреля 2014 г.
  10. ^ «Применение ванкомицина при грудном вскармливании». В архиве из оригинала 7 сентября 2015 г.. Получено 5 сентября 2015.
  11. ^ Оксфордский справочник по инфекционным болезням и микробиологии. ОУП Оксфорд. 2009. с. 56. ISBN 9780191039621. В архиве из оригинала от 24 ноября 2015 г.
  12. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  13. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Критически важные противомикробные препараты для медицины человека (6-е изд.). Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/312266. ISBN 9789241515528.
  14. ^ а б c Росси С., изд. (2006). Австралийский справочник по лекарствам. Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам. ISBN 0-9757919-2-3.
  15. ^ а б c d «Рекомендации по предотвращению распространения устойчивости к ванкомицину. Рекомендации Консультативного комитета по практике больничного инфекционного контроля (HICPAC)». MMWR. Рекомендации и отчеты. 44 (RR-12): 1–13. Сентябрь 1995 г. PMID 7565541. В архиве из оригинала от 23 сентября 2006 г.
  16. ^ Лифшиц Т., Лапид-Горцак Р., Финкельман Ю., Клемперер И. (январь 2000 г.). «Несовместимость ванкомицина и цефтазидима при интравитреальном введении». Британский журнал офтальмологии. 84 (1): 117–8. Дои:10.1136 / bjo.84.1.117a. ЧВК 1723217. PMID 10691328.
  17. ^ Канцелярия Уполномоченного. «Предупреждения о безопасности медицинских продуктов для людей - внутриглазные инъекции составного препарата триамцинолона, моксифлоксацина и ванкомицина (TMV): заявление FDA - случай геморрагического окклюзионного васкулита сетчатки». www.fda.gov. Получено 6 октября 2017.
  18. ^ «Ванкомицин (ванкоцин, лифоцин) | База знаний по антимикробному индексу - TOKU-E». В архиве из оригинала 27 февраля 2014 г.. Получено 26 февраля 2014.[требуется полная цитата]
  19. ^ а б c Канту Т.Г., Яманака-Юэн Н.А., Литман П.С. (апрель 1994 г.). «Концентрации ванкомицина в сыворотке: переоценка их клинического значения». Клинические инфекционные болезни. 18 (4): 533–43. Дои:10.1093 / Clinids / 18.4.533. PMID 8038306.
  20. ^ Лодизе Т.П., Патель Н., Ломаэстро Б.М., Родволд К.А., Друсано Г.Л. (август 2009 г.). «Взаимосвязь между исходным профилем концентрации ванкомицина-время и нефротоксичностью среди госпитализированных пациентов». Клинические инфекционные болезни. 49 (4): 507–14. Дои:10.1086/600884. PMID 19586413.
  21. ^ а б c d е Левин Д.П. (январь 2006 г.). «Ванкомицин: история». Клинические инфекционные болезни. 42 Приложение 1: S5-12. Дои:10.1086/491709. PMID 16323120.
  22. ^ а б c d Moellering RC (январь 2006 г.). «Ванкомицин: 50-летняя переоценка». Клинические инфекционные болезни. 42 Дополнение 1: S3-4. Дои:10.1086/491708. PMID 16323117.
  23. ^ Фарбер Б.Ф., Moellering RC (январь 1983 г.). «Ретроспективное исследование токсичности препаратов ванкомицина с 1974 по 1981 год». Противомикробные препараты и химиотерапия. 23 (1): 138–41. Дои:10.1128 / AAC.23.1.138. ЧВК 184631. PMID 6219616.
  24. ^ Блюменталь К.Г., Патил С.У., Лонг А.А. (1 апреля 2012 г.). «Важность ванкомицина при лекарственной сыпи с эозинофилией и синдромом системных симптомов (DRESS)». Аллергия и астма. 33 (2): 165–71. Дои:10.2500 / aap.2012.33.3498. PMID 22525393.
  25. ^ Фон Дригальский А., Кертис Б.Р., Бужи Д.В., МакФарланд Дж. Г., Аль С., Лимбу И. и др. (Март 2007 г.). «Ванкомицин-индуцированная иммунная тромбоцитопения». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (9): 904–10. Дои:10.1056 / NEJMoa065066. PMID 17329697.
  26. ^ Ван Бамбеке Ф (август 2006 г.). «Гликопептиды и гликодепсипептиды в клинической разработке: сравнительный обзор их антибактериального спектра, фармакокинетики и клинической эффективности». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 7 (8): 740–9. PMID 16955686.
  27. ^ Эдлунд С., Баркхольт Л., Олссон-Лильеквист Б., Норд CE (сентябрь 1997 г.). «Влияние ванкомицина на кишечную флору пациентов, ранее получавших антимикробную терапию». Клинические инфекционные болезни. 25 (3): 729–32. Дои:10.1086/513755. PMID 9314469.
  28. ^ Пелаес Т., Алькала Л., Алонсо Р., Родригес-Крейксемс М., Гарсиа-Лечуз Дж. М., Боуза Э. (июнь 2002 г.). «Повторная оценка чувствительности Clostridium difficile к метронидазолу и ванкомицину». Противомикробные препараты и химиотерапия. 46 (6): 1647–50. Дои:10.1128 / AAC.46.6.1647-1650.2002. ЧВК 127235. PMID 12019070.
  29. ^ Выбор подходящего внутривенного катетера В архиве 2011-03-20 на Wayback Machine
  30. ^ Азими Э., Редди В.Б., Лернер Э.А. (март 2017 г.). «Краткое сообщение: MRGPRX2, атопический дерматит и синдром красного человека». Зуд. 2 (1): e5. Дои:10.1097 / itx.0000000000000005. ЧВК 5375112. PMID 28367504.
  31. ^ Sivagnanam S, Deleu D (апрель 2003 г.). «Синдром красного человека». Критический уход. 7 (2): 119–20. Дои:10.1186 / cc1871. ЧВК 270616. PMID 12720556.
  32. ^ Джеймс В., Бергер Т., Элстон Д. (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. ISBN 0-7216-2921-0.
  33. ^ Moellering RC (апрель 1994 г.). «Мониторинг уровня ванкомицина в сыворотке крови: восхождение на гору, потому что он там?». Клинические инфекционные болезни. 18 (4): 544–6. Дои:10.1093 / Clinids / 18.4.544. PMID 8038307.
  34. ^ Карам С.М., Маккиннон П.С., Нойхаузер М.М., Рыбак М.Дж. (март 1999 г.). «Оценка результатов минимизации мониторинга ванкомицина и корректировки дозировки». Фармакотерапия. 19 (3): 257–66. Дои:10.1592 / phco.19.4.257.30933. PMID 10221365. S2CID 24947921.
  35. ^ Джерачи Дж. Э. (октябрь 1977 г.). «Ванкомицин». Труды клиники Мэйо. 52 (10): 631–4. PMID 909314.
  36. ^ Рыбак М., Ломаэстро Б., Ротшафер Дж. К., Меллеринг Р., Крейг В., Биллетер М. и др. (Январь 2009 г.). «Терапевтический мониторинг ванкомицина у взрослых пациентов: согласованный обзор Американского общества фармацевтов систем здравоохранения, Американского общества инфекционных болезней и Общества фармацевтов инфекционных заболеваний». Американский журнал фармации системы здравоохранения. 66 (1): 82–98. Дои:10.2146 / ajhp080434. PMID 19106348.
  37. ^ Томсон А.Х., Штаац К.Э., Тобин С.М., Галл М., Ловеринг А.М. (май 2009 г.). «Разработка и оценка рекомендаций по дозировке ванкомицина, предназначенных для достижения новых целевых концентраций». Журнал антимикробной химиотерапии. 63 (5): 1050–7. Дои:10.1093 / jac / dkp085. PMID 19299472.
  38. ^ Идзумисава, Томохиро; Канеко, Томоёси; Сома, Масакадзу; Имаи, Масахико; Вакуи, Нобуюки; Хасегава, Хидео; Хорино, Тэцуя; Такахаши, Норико (1 декабря 2019 г.). «Увеличенный почечный клиренс ванкомицина у больных гематологическими злокачественными новообразованиями». Биологический и фармацевтический бюллетень. 42 (12): 2089–2094. Дои:10.1248 / bpb.b19-00652. PMID 31534058.
  39. ^ Самел С.А., Марахиэль М.А., Эссен Л.О. (май 2008 г.). «Как адаптировать нерибосомные пептидные продукты - новые сведения о структурах и механизмах модификации ферментов». Молекулярные биосистемы. 4 (5): 387–93. Дои:10.1039 / b717538h. PMID 18414736.
  40. ^ Дьюик PM (2002). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход. Нью-Йорк: Вили. ISBN 978-0-471-49641-0.[страница нужна]
  41. ^ а б c ван Вагенинген AM, Киркпатрик П.Н., Уильямс Д.Х., Харрис Б.Р., Кершоу Дж.К., Леннард Нью-Джерси и др. (Март 1998 г.). "Sequencing and analysis of genes involved in the biosynthesis of a vancomycin group antibiotic". Chemistry & Biology. 5 (3): 155–62. Дои:10.1016/S1074-5521(98)90060-6. PMID 9545426.
  42. ^ Schlumbohm W, Stein T, Ullrich C, Vater J, Krause M, Marahiel MA, et al. (December 1991). "An active serine is involved in covalent substrate amino acid binding at each reaction center of gramicidin S synthetase". Журнал биологической химии. 266 (34): 23135–41. PMID 1744112.
  43. ^ Stein T, Vater J, Kruft V, Otto A, Wittmann-Liebold B, Franke P, et al. (June 1996). "The multiple carrier model of nonribosomal peptide biosynthesis at modular multienzymatic templates". Журнал биологической химии. 271 (26): 15428–35. Дои:10.1074/jbc.271.26.15428. PMID 8663196.
  44. ^ Kohli RM, Walsh CT, Burkart MD (August 2002). "Biomimetic synthesis and optimization of cyclic peptide antibiotics". Природа. 418 (6898): 658–61. Bibcode:2002Natur.418..658K. Дои:10.1038/nature00907. PMID 12167866. S2CID 4380296.
  45. ^ Puk O, Bischoff D, Kittel C, Pelzer S, Weist S, Stegmann E, et al. (September 2004). "Biosynthesis of chloro-beta-hydroxytyrosine, a nonproteinogenic amino acid of the peptidic backbone of glycopeptide antibiotics". Журнал бактериологии. 186 (18): 6093–100. Дои:10.1128/JB.186.18.6093-6100.2004. ЧВК 515157. PMID 15342578.
  46. ^ Schmartz PC, Zerbe K, Abou-Hadeed K, Robinson JA (August 2014). "Bis-chlorination of a hexapeptide-PCP conjugate by the halogenase involved in vancomycin biosynthesis". Organic & Biomolecular Chemistry. 12 (30): 5574–7. Дои:10.1039/C4OB00474D. PMID 24756572.
  47. ^ Haslinger K, Peschke M, Brieke C, Maximowitsch E, Cryle MJ (May 2015). "X-domain of peptide synthetases recruits oxygenases crucial for glycopeptide biosynthesis". Природа. 521 (7550): 105–9. Bibcode:2015Natur.521..105H. Дои:10.1038/nature14141. PMID 25686610. S2CID 4466657.
  48. ^ Fu X, Albermann C, Jiang J, Liao J, Zhang C, Thorson JS (December 2003). "Antibiotic optimization via in vitro glycorandomization". Nature Biotechnology. 21 (12): 1467–9. Дои:10.1038/nbt909. PMID 14608364. S2CID 2469387.
  49. ^ Fu X, Albermann C, Zhang C, Thorson JS (April 2005). "Diversifying vancomycin via chemoenzymatic strategies". Органические буквы. 7 (8): 1513–5. Дои:10.1021/ol0501626. PMID 15816740.
  50. ^ Peltier-Pain P, Marchillo K, Zhou M, Andes DR, Thorson JS (October 2012). "Natural product disaccharide engineering through tandem glycosyltransferase catalysis reversibility and neoglycosylation". Органические буквы. 14 (19): 5086–9. Дои:10.1021/ol3023374. ЧВК 3489467. PMID 22984807.
  51. ^ Evans DA, Wood MR, Trotter BW, Richardson TI, Barrow JC, Katz JL (October 1998). "Total Syntheses of Vancomycin and Eremomycin Aglycons". Angewandte Chemie. 37 (19): 2700–2704. Дои:10.1002/(SICI)1521-3773(19981016)37:19<2700::AID-ANIE2700>3.0.CO;2-P. PMID 29711601.
  52. ^ Herzner H, Rück-Braun K (2008). "38. Crossing the Finishing Line: Total Syntheses of the Vancomycin Aglycon". In Schmalz H (ed.). Organic Synthesis Highlights. IV. Джон Вили и сыновья. pp. 281–288. Дои:10.1002/9783527619979.ch38. ISBN 9783527619979.
  53. ^ Nicolaou KC, Mitchell HJ, Jain NF, Winssinger N, Hughes R, Bando T (1999). "Total Synthesis of Vancomycin". Энгью. Chem. Int. Ed. 38 (1–2): 240–244. Дои:10.1002/(SICI)1521-3773(19990115)38:1/2<240::AID-ANIE240>3.0.CO;2-5.
  54. ^ Knox JR, Pratt RF (July 1990). "Different modes of vancomycin and D-alanyl-D-alanine peptidase binding to cell wall peptide and a possible role for the vancomycin resistance protein". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 34 (7): 1342–7. Дои:10.1128/AAC.34.7.1342. ЧВК 175978. PMID 2386365.
  55. ^ Clinical Pharmacology
  56. ^ vancomcin for plant cell culture В архиве 2012-05-04 at the Wayback Machine
  57. ^ Pazuki A, Asghari J, Sohani MM, Pessarakli M, Aflaki F (2014). "Effects of Some Organic Nitrogen Sources and Antibiotics on Callus Growth of Indica Rice Cultivars". Journal of Plant Nutrition. 38 (8): 1231–1240. Дои:10.1080/01904167.2014.983118. S2CID 84495391.
  58. ^ а б Swenson JM, Facklam RR, Thornsberry C (April 1990). "Antimicrobial susceptibility of vancomycin-resistant Leuconostoc, Pediococcus, and Lactobacillus species". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 34 (4): 543–9. Дои:10.1128/AAC.34.4.543. ЧВК 171641. PMID 2344161.
  59. ^ Hamilton-Miller JM, Shah S (February 1998). "Vancomycin susceptibility as an aid to the identification of lactobacilli". Letters in Applied Microbiology. 26 (2): 153–4. Дои:10.1046/j.1472-765X.1998.00297.x. PMID 9569701. S2CID 221924592.
  60. ^ Romney M, Cheung S, Montessori V (July 2001). "Erysipelothrix rhusiopathiae endocarditis and presumed osteomyelitis". The Canadian Journal of Infectious Diseases. 12 (4): 254–6. Дои:10.1155/2001/912086. ЧВК 2094827. PMID 18159347.
  61. ^ David V, Bozdogan B, Mainardi JL, Legrand R, Gutmann L, Leclercq R (June 2004). "Mechanism of intrinsic resistance to vancomycin in Clostridium innocuum NCIB 10674". Журнал бактериологии. 186 (11): 3415–22. Дои:10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004. ЧВК 415764. PMID 15150227.
  62. ^ Kumar A, Augustine D, Sudhindran S, Kurian AM, Dinesh KR, Karim S, Philip R (October 2011). "Weissella confusa: a rare cause of vancomycin-resistant Gram-positive bacteraemia". Журнал медицинской микробиологии. 60 (Pt 10): 1539–1541. Дои:10.1099/jmm.0.027169-0. PMID 21596906.
  63. ^ Quintiliani Jr R, Courvalin P (1995). "Mechanisms of Resistance to Antimicrobial Agents". In Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (eds.). Manual of Clinical Microbiology (6th ed.). Washington DC: ASM Press. стр.1319. ISBN 978-1-55581-086-3.
  64. ^ Geraci JE, Wilson WR (1981). "Vancomycin therapy for infective endocarditis". Reviews of Infectious Diseases. 3 suppl: S250-8. Дои:10.1093/clinids/3.Supplement_2.S250. PMID 7342289.
  65. ^ Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, Cruz C, Lancaster MV, Robinson-Dunn B, et al. (Февраль 1999 г.). "Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group". Медицинский журнал Новой Англии. 340 (7): 493–501. Дои:10.1056/NEJM199902183400701. PMID 10021469.
  66. ^ McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC, Kazakova SV, Sambol SP, et al. (Декабрь 2005 г.). "An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile". Медицинский журнал Новой Англии. 353 (23): 2433–41. Дои:10.1056/NEJMoa051590. PMID 16322603. S2CID 43628397.
  67. ^ Acar J, Casewell M, Freeman J, Friis C, Goossens H (September 2000). "Avoparcin and virginiamycin as animal growth promoters: a plea for science in decision-making". Clinical Microbiology and Infection. 6 (9): 477–82. Дои:10.1046/j.1469-0691.2000.00128.x. PMID 11168181.
  68. ^ Bager F, Madsen M, Christensen J, Aarestrup FM (July 1997). "Avoparcin used as a growth promoter is associated with the occurrence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium on Danish poultry and pig farms". Preventive Veterinary Medicine. 31 (1–2): 95–112. Дои:10.1016/S0167-5877(96)01119-1. PMID 9234429.
  69. ^ Collignon PJ (Август 1999 г.). "Vancomycin-resistant enterococci and use of avoparcin in animal feed: is there a link?". The Medical Journal of Australia. 171 (3): 144–6. Дои:10.5694/j.1326-5377.1999.tb123568.x. PMID 10474607. S2CID 24378463.
  70. ^ Lauderdale TL, Shiau YR, Wang HY, Lai JF, Huang IW, Chen PC, et al. (Март 2007 г.). "Effect of banning vancomycin analogue avoparcin on vancomycin-resistant enterococci in chicken farms in Taiwan" (PDF). Environmental Microbiology. 9 (3): 819–23. Дои:10.1111/j.1462-2920.2006.01189.x. PMID 17298380.
  71. ^ Pootoolal J, Neu J, Wright GD (2002). "Glycopeptide antibiotic resistance". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 42: 381–408. Дои:10.1146/annurev.pharmtox.42.091601.142813. PMID 11807177.
  72. ^ Xie J, Pierce JG, James RC, Okano A, Boger DL (Сентябрь 2011 г.). "A redesigned vancomycin engineered for dual D-Ala-D-ala And D-Ala-D-Lac binding exhibits potent antimicrobial activity against vancomycin-resistant bacteria". Журнал Американского химического общества. 133 (35): 13946–9. Дои:10.1021/ja207142h. ЧВК 3164945. PMID 21823662.
  73. ^ Okano A, Isley NA, Boger DL (Июнь 2017 г.). "4]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (26): E5052–E5061. Дои:10.1073/pnas.1704125114. ЧВК 5495262. PMID 28559345. В архиве from the original on 6 June 2017.
  74. ^ Shnayerson M, Plotkin M (2003). The Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria. Back Bay Books. ISBN 978-0-316-73566-7.
  75. ^ Griffith RS (1981). "Introduction to vancomycin". Reviews of Infectious Diseases. 3 suppl: S200-4. Дои:10.1093/clinids/3.Supplement_2.S200. PMID 7043707.
  76. ^ Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations В архиве 2016-08-17 at the Wayback Machine
  77. ^ "Vancomycin". International Drug Price Indicator Guide. Получено 5 сентября 2015.
  78. ^ "NADAC as of 2018-01-17". Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 20 января 2018.
  79. ^ Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (8 ed.). Elsevier Health Sciences. 2014. p. 2753. ISBN 9780323263733. В архиве from the original on 29 January 2016.

внешняя ссылка

  • "Vancomycin". Портал информации о наркотиках. U.S. National Library of Medicine.
  • "Vancomycin hydrochloride". Портал информации о наркотиках. U.S. National Library of Medicine.