WikiDer > Бортезомиб

Bortezomib
Бортезомиб
Bortezomib.svg
Бортезомиб-на основе-PDB-2F16-Mercury-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияVelcade, Chemobort, Bortecad, другие
Другие именаPS-341
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa607007
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • НАС: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Подкожный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Связывание с белками83%
МетаболизмПечень, CYP широко вовлечен
Устранение период полураспада9-15 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.125.601 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС25BN4О4
Молярная масса384.24 г · моль−1
3D модель (JSmol)
  (проверить)

Бортезомиб, продается под торговой маркой Велкейд среди прочего, это противораковые препараты используется для лечения множественная миелома и лимфома из клеток мантии.[1] Это включает множественную миелому у тех, кто ранее и не получал лечение.[2] Обычно он используется вместе с другими лекарствами.[2] Он вводится путем инъекции.[1]

Общие побочные эффекты включают тошноту, диарею, усталость, низкие тромбоциты, лихорадка, онемение, низкие лейкоциты, одышка, сыпь и боли в животе.[1] Другие серьезные побочные эффекты включают: низкое кровяное давление, синдром лизиса опухоли, сердечная недостаточность, и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.[1][2] Он относится к классу лекарств, известных как ингибитор протеасомы.[1] Он работает, подавляя протеасомы, клеточные комплексы, расщепляющие белки.[2]

Бортезомиб был одобрен для медицинского применения в США в 2003 году и в Европейском союзе в 2004 году.[1][2] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[3]

Медицинское использование

В двух открытых испытаниях была установлена ​​эффективность бортезомиба (с или без дексаметазон) на 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла для максимум восьми циклов у людей с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой, которые подвергались тяжелому предварительному лечению.[4] Фаза III продемонстрировала превосходство бортезомиба над режимом приема высоких доз дексаметазона (например, медиана TTP 6,2 против 3,5 месяцев, а выживаемость в течение 1 года - 80% против 66%).[4] Новые исследования показывают, что бортезомиб может потенциально помочь в восстановлении после лечения винкристином при лечении острого лимфобластного лейкоза при замене винкристина в процессе.[5]

Бортезомиб также оценивался вместе с другими препаратами для лечения множественной миеломы у взрослых. Было замечено, что бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон а также бортезомиб плюс мелфалан и преднизон может привести к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания.[6]

Побочные эффекты

Желудочно-кишечный (GI) эффекты и астения являются наиболее частыми нежелательными явлениями.[7] Бортезомиб связан с периферическая невропатия у 30% людей возникает боль. Это может быть хуже у людей с уже существующими невропатия. К тому же, миелосупрессия вызывая нейтропения и тромбоцитопения также может иметь место и быть ограничивающим дозу. Однако эти побочные эффекты обычно мягкие по сравнению с трансплантация костного мозга и другие варианты лечения для людей с запущенными заболеваниями. Бортезомиб связан с высокой частотой опоясывающий лишай,[8] несмотря на то что профилактический ацикловир может снизить риск этого.[9]

Побочные эффекты со стороны глаз, такие как халязион или гордеол (ячмень), могут чаще встречаться у женщин и приводить к прекращению лечения.[10] Сообщалось также об остром интерстициальном нефрите.[11]

Лекарственные взаимодействия

Полифенолы, полученные из экстракта зеленого чая, включая эпигаллокатехин галлат (EGCG), которые, как ожидается, будут иметь синергетический эффект, вместо этого, как было обнаружено, снижают эффективность бортезомиба в экспериментах на клеточных культурах.[12]

Фармакология

Бортезомиб, связанный с частицей ядра в дрожжи протеасома. Молекула бортезомиба находится в центре, окрашенном в зависимости от типа атома (бор = розовый, углерод = голубой, азот = синий, кислород = красный), окруженная локальной поверхностью белка. Синее пятно - катализатор треонин остаток, активность которого блокируется присутствием бортезомиба.

Структура

Препарат является N-защищенным дипептид и может быть записано как Pyz-Phe-boroLeu, что означает пиразиновая кислота, фенилаланин и Лейцин с бороновая кислота вместо карбоновая кислота.

Механизм

В бор атом бортезомиба связывает каталитический сайт 26S протеасома[13] с высокой аффинностью и специфичностью. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию и функцию белка за счет деградации убиквитилированных белков, а также избавляет клетку от аномальных или неправильно свернутых белков. Клинические и доклинические данные подтверждают роль протеасомы в поддержании бессмертного фенотипа миеломных клеток, а данные культивирования клеток и ксенотрансплантатов подтверждают аналогичную функцию при раке солидных опухолей. Хотя, вероятно, задействованы несколько механизмов, ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, тем самым вызывая запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках. Недавно было обнаружено, что бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов, продуцируемых протеасомой.[14] Было показано, что некоторые внутриклеточные пептиды являются биологически активными, поэтому влияние бортезомиба на уровни внутриклеточных пептидов может вносить вклад в биологические и / или побочные эффекты препарата.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После подкожного введения пиковые уровни в плазме составляют ~ 25-50 нМ, и этот пик сохраняется в течение 1-2 часов. После внутривенной инъекции пиковые уровни в плазме составляют ~ 500 нМ, но только в течение ~ 5 минут, после чего уровни быстро падают по мере того, как лекарство распределяется по тканям (объем распределения составляет ~ 500 л).[15][16] Оба пути обеспечивают равное воздействие лекарств и в целом сопоставимую терапевтическую эффективность. Период полувыведения составляет 9–15 часов, и препарат выводится в первую очередь за счет метаболизма в печени.[17]

В фармакодинамика бортезомиба определяются путем количественной оценки ингибирования протеасом в мононуклеарных клетках периферической крови, взятых у людей, принимающих препарат.

История

Бортезомиб был первоначально произведен в 1995 году на предприятии Myogenics. Препарат (PS-341) был протестирован в небольшом клиническом исследовании фазы I на людях с множественная миелома. Он был доведен до дальнейших клинических испытаний Millennium Pharmaceuticals в октябре 1999 г.[18]

В мае 2003 г., через семь лет после первоначального синтеза, бортезомиб (продаваемый как Velcade компанией Millennium Pharmaceuticals Inc.) был одобрен в США компанией Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для использования при множественной миеломе на основании результатов исследования SUMMIT Phase II.[19][20] В 2008 году бортезомиб был одобрен в США для начального лечения людей с множественной миеломой.[21] Бортезомиб был ранее одобрен в 2005 году для лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию, и в 2003 году для лечения более устойчивой множественной миеломы.[21]

Одобрение 2008 года было основано на международном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем с участием ранее не леченных людей с симптоматической множественной миеломой.[21] Люди были рандомизированы для получения девяти циклов перорального приема мелфалана (M) и преднизона (P) или MP плюс бортезомиб.[21] Люди получали М (9 мг / м2) плюс преднизон (60 мг / м2) ежедневно в течение четырех дней каждые 6 недель или по той же схеме МП с бортезомибом, 1,3 мг / м2 внутривенно в дни 1, 8, 11, 22, 25, 29. и 32 из каждого 6-недельного цикла для 4 циклов, затем один раз в неделю в течение 4 недель для 5 циклов.[21] Время до прогрессирования (ВДП) было первичной конечной точкой эффективности.[21] Общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота ответа (RR) были вторичными конечными точками.[21] Подходящие люди были в возрасте> 65 лет.[21] Всего было рандомизировано 682 человека: 338 для приема MP и 344 для комбинации бортезомиб + MP.[21] Демографические и исходные характеристики заболевания были сходными между двумя группами.[21]

Исследование было остановлено после предварительно определенного промежуточного анализа, показавшего статистически значимое улучшение ТТП при добавлении бортезомиба к ЛП (медиана 20,7 месяца) по сравнению с ЛП (медиана 15 месяцев) [ОР: 0,54 (95% ДИ: 0,42, 0,70 ), p = 0,000002].[21] OS, PFS и RR также были значительно лучше для комбинации бортезомиб-MP.[21]

В августе 2014 года бортезомиб был одобрен в США для повторного лечения взрослых с множественной миеломой.[22][23] которые ранее ответили на терапию Velcade и рецидивировали по крайней мере через шесть месяцев после завершения предыдущего лечения.[23]

В октябре 2014 г. бортезомиб был одобрен в США для лечения не получавших лечения людей с лимфома из клеток мантии (MCL).[23]

Общество и культура

Экономика

В Великобритании, ХОРОШИЙ Первоначально рекомендовано против Velcade в октябре 2006 года из-за его стоимости около 18 000 фунтов стерлингов на человека, а также потому, что исследования, рассмотренные NICE, показали, что он может увеличить продолжительность жизни в среднем только на шесть месяцев по сравнению со стандартным лечением.[24] Однако позже компания предложила снижение затрат на лечение множественной миеломы, связанное с производительностью.[25] и это было принято.[26]

Смотрите также

  • Иксазомиб, ингибитор протеасом, принимаемый внутрь

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж "Монография бортезомиба для профессионалов". Drugs.com. Получено 13 октября 2019.
  2. ^ а б c d е «Велкейд». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018 г.. Получено 13 октября 2019.
  3. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ а б Курран М.П., ​​Маккидж К. (2009). «Бортезомиб: обзор его использования у людей с множественной миеломой». Наркотики. 69 (7): 859–88. Дои:10.2165/00003495-200969070-00006. PMID 19441872. Архивировано из оригинал на 2011-10-08. Получено 2010-03-26.
  5. ^ Джоши Дж., Таннер Л., Гилкрист Л., Бостром Б. (август 2019 г.). «Переход на бортезомиб может улучшить восстановление после тяжелой винкристиновой невропатии при остром лимфобластном лейкозе у детей». Журнал детской гематологии / онкологии. 41 (6): 457–462. Дои:10,1097 / МИЛЬ / Ч.0000000000001529. PMID 31233464. S2CID 195357104.
  6. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Кокрановская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подходящей для трансплантации: сетевой метаанализ». Кокрановская база данных систематических обзоров. 2019 (11). Дои:10.1002 / 14651858.CD013487. ЧВК 6876545. PMID 31765002.
  7. ^ Основные сведения о прописании В архиве 19 февраля 2009 г. Wayback Machine
  8. ^ Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M и др. (Июнь 2005 г.). «Комбинированная терапия PAD (PS-341 / бортезомиб, доксорубицин и дексаметазон) для ранее нелеченных пациентов с множественной миеломой». Британский журнал гематологии. 129 (6): 755–62. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2005.05519.x. PMID 15953001. S2CID 34591121.
  9. ^ Pour L, Adam Z, Buresova L, Krejci M, Krivanova A, Sandecka V, et al. (Апрель 2009 г.). «Профилактика вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая низкими дозами ацикловира у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб». Клиническая лимфома и миелома. 9 (2): 151–3. Дои:10.3816 / CLM.2009.n.036. PMID 19406726.
  10. ^ Деннис М., Маоз А., Хьюз Д., Санчоравала В., Слоан Дж. М., Сарозиек С. (март 2019 г.). «Глазная токсичность бортезомиба: результаты лечения кетотифеном». Американский журнал гематологии. 94 (3): E80 – E82. Дои:10.1002 / ajh.25382. PMID 30575098.
  11. ^ Cheungpasitporn W., Leung N, Rajkumar SV, Cornell LD, Sethi S, Angioi A, Fervenza FC (июль 2015 г.). «Острый интерстициальный нефрит, вызванный бортезомибом». Нефрология, Диализ, Трансплантация. 30 (7): 1225–9. Дои:10.1093 / ndt / gfv222. PMID 26109684.
  12. ^ Голден Э.Б., Лам П.Й., Кардош А., Гаффни К.Дж., Каденас Э., Луи С.Г. и др. (Июнь 2009 г.). «Полифенолы зеленого чая блокируют противораковые эффекты бортезомиба и других ингибиторов протеасом на основе бороновой кислоты». Кровь. 113 (23): 5927–37. Дои:10.1182 / кровь-2008-07-171389. PMID 19190249.
  13. ^ Бонвини П., Зорзи Э, Бассо Г., Розолен А. (апрель 2007 г.). «Опосредованное бортезомибом ингибирование 26S протеасомы вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз в анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30 +». Лейкемия. 21 (4): 838–42. Дои:10.1038 / sj.leu.2404528. PMID 17268529.
  14. ^ Гельман Дж. С., Сирони Дж., Березнюк И., Дасгупта С., Кастро Л. М., Гоццо Ф. С. и др. (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб». PLOS ONE. 8 (1): e53263. Bibcode:2013PLoSO ... 853263G. Дои:10.1371 / journal.pone.0053263. ЧВК 3538785. PMID 23308178.
  15. ^ Рис Д.Е., Салливан Д., Лониал С., Морбахер А.Ф., Чатта Г., Шустик С. и др. (Январь 2011 г.). «Фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование двух доз бортезомиба у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой». Химиотерапия и фармакология рака. 67 (1): 57–67. Дои:10.1007 / s00280-010-1283-3. ЧВК 3951913. PMID 20306195.
  16. ^ Вурхиз П.М., Дис Е.К., О'Нил Б., Орловски Р.З. (декабрь 2003 г.). «Протеасома как мишень для лечения рака». Клинические исследования рака. 9 (17): 6316–25. PMID 14695130.
  17. ^ Моро П., Пилипенко Х., Гросицкий С., Караманешт И., Лелеу Х, Гришунина М. и др. (Май 2011 г.). «Сравнение подкожного и внутривенного введения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой: рандомизированное исследование не меньшей эффективности, фаза 3». Ланцет. Онкология. 12 (5): 431–40. Дои:10.1016 / с1470-2045 (11) 70081-х. PMID 21507715.
  18. ^ Ларкин М. (ноябрь 1999 г.). «(В) известные испытания оживили». Ланцет. 354 (9193): 1915. Дои:10.1016 / s0140-6736 (05) 76886-0. ISSN 0140-6736. S2CID 53301933.
  19. ^ Адамс Дж, Кауфман М (2004). «Разработка ингибитора протеасом Велкейд (Бортезомиб)». Расследование рака. 22 (2): 304–11. Дои:10.1081 / CNV-120030218. PMID 15199612. S2CID 23644211.
  20. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Велкейд (бортезомиб) NDA № 021602». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 мая 2003 г. В архиве из оригинала на 5 декабря 2019 г.. Получено 5 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  21. ^ а б c d е ж г час я j k л «Велкейд (бортезомиб) одобрен для начального лечения пациентов с множественной миеломой» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 июня 2008 г. Архивировано с оригинал 1 декабря 2011 г.. Получено 5 декабря 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  22. ^ "Миллениум: Онкологическая компания Такеда". .millennium.com. 2014-08-08. Архивировано из оригинал на 2018-11-01.
  23. ^ а б c Рэдлер Л. (март 2015 г.). «Велкейд (бортезомиб) получил 2 новых показания FDA: для повторного лечения пациентов с множественной миеломой и для лечения первой линии пациентов с лимфомой из клеток мантии». Преимущества для здоровья и лекарств в Америке. 8 (Спецификация): 135–40. ЧВК 4665054. PMID 26629279.
  24. ^ "Наблюдательный пес NHS отклоняет лекарство от рака". BBC News Online. 2006-10-20. Получено 2009-08-14.
  25. ^ «Краткое изложение схемы ответа Velcade» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-04-19. Получено 2009-08-14.
  26. ^ «Больше разделения рисков в стиле велкейда в Великобритании?». Евро Фарма сегодня. 2009-01-21. Архивировано из оригинал на 2011-07-10. Получено 2009-08-14.

внешние ссылки