WikiDer > NKG2D - Википедия

NKG2D - Wikipedia
KLRK1
Белок KLRK1 PDB 1hyr.png
Доступные конструкции
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKLRK1, CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, группа естественных киллеров 2D, лектин-подобный рецептор киллерных клеток K1, лектин-подобный рецептор киллерных клеток K1
Внешние идентификаторыOMIM: 611817 ГомолоГен: 136440 Генные карты: KLRK1
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение KLRK1
Геномное расположение KLRK1
Группа12p13.2Начинать10,372,353 бп[1]
Конец10,391,874 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

22914

н / д

Ансамбль

ENSG00000213809

н / д

UniProt

P26718

н / д

RefSeq (мРНК)

NM_007360

н / д

RefSeq (белок)

NP_001186734

н / д

Расположение (UCSC)Chr 12: 10.37 - 10.39 Мбн / д
PubMed поиск[2]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

NKG2D представляет собой трансмембранный белок, принадлежащий к NKG2 семья Лектин-подобные рецепторы С-типа.[3] NKG2D кодируется KLRK1 ген, расположенный в комплексе NK-генов (NKC), расположенный на хромосоме 6 у мышей[4] и хромосома 12 у человека.[5] У мышей это выражается NK-клетки, NK1.1+ Т-клетки, γδ Т-клетки, активирован CD8+ αβ Т-клетки и активирован макрофаги.[6] У человека это выражается NK-клетки, γδ Т-клетки и CD8+ αβ Т-клетки.[7] NKG2D признает индуцированные собственные белки из семейств MIC и RAET1 / ULBP, которые появляются на поверхности подвергнутых стрессу, злокачественно трансформированных и инфицированных клеток.[8]

Структура

Рецепторный комплекс человека NKG2D собирается в гексамерную структуру. Сам NKG2D образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда.[9] Каждый мономер NKG2D связан с DAP10 димер. Эта ассоциация поддерживается за счет ионного взаимодействия положительно заряженного аргинина, присутствующего в трансмембранном сегменте NKG2D, и отрицательно заряженных аспарагиновых кислот в обеих трансмембранных областях DAP10 димер.[10] DAP10 действует как адаптерный белок и трансдуцирует сигнал после связывания лиганда, рекрутируя субъединицу p85 PI3K и Grb2-Vav1 комплекс, который отвечает за последующие нисходящие события.[11]

У мышей альтернативный сплайсинг генерирует две различные изоформы NKG2D: длинную (NKG2D-L) и короткую (NKG2D-S). NKG2D-L связывает DAP10 аналогично человеческому NKG2D. Напротив, NKG2D-S связывается с двумя адапторными белками: DAP10 и DAP12.[12] DAP10 набирает субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2 и Vav1.[11] DAP12 медведи Мотив ITAM и активирует протеинтирозинкиназы Сык и Zap70 сигнализация.[13]

Лиганды NKG2D

Лиганды NKG2D являются индуцированные собственные белки которые полностью отсутствуют или присутствуют только на низких уровнях на поверхности нормальных клеток, но они сверхэкспрессируются инфицированными, трансформированными, стареющими и подвергнутыми стрессу клетками. Их экспрессия регулируется на разных стадиях (транскрипция, стабилизация мРНК и белков, отщепление от поверхности клетки) различными путями стресса.[14] Среди них одним из наиболее заметных путей стресса является реакция на повреждение ДНК. Генотоксический стресс, остановка репликации ДНК, плохо регулируемая пролиферация клеток при онкогенезе, репликация вируса или некоторые вирусные продукты активируют Банкомат и ATR киназы. Эти киназы инициируют путь ответа на повреждение ДНК, который участвует в активации лиганда NKG2D. Таким образом, реакция на повреждение ДНК участвует в предупреждении иммунной системы о присутствии потенциально опасных клеток.[15]

Все лиганды NKG2D гомологичны молекулам MHC класса I и делятся на два семейства: MIC и RAET1 / ULBP.

Семья MIC

Человек MIC гены расположены в локусе MHC и состоят из семи членов (MICA-G), из которых только MICA и MICB производить функциональные стенограммы. У мышей MIC гены отсутствуют.[16]

Семейство RAET1 / ULBP

Среди десяти известных людей RAET1 / ULBP гены шесть кодируют функциональные белки: RAET1E / ULBP4, RAET1G / ULBP5, RAET1H / ULBP2, RAET1 / ULBP1, RAET1L / ULBP6, RAET1N / ULBP3. У мышей белки из ортологичного семейства RAET1 / ULBP делятся на три подсемейства: Рэй-1, H60, и МУЛЬТ-1.[16] ULBP2 лиганд, вызванный стрессом, часто встречается на стареющие клетки.[17]

Функция

NKG2D является основным рецептором распознавания для обнаружения и устранения трансформированных и инфицированных клеток, поскольку его лиганды индуцируются во время клеточного стресса, либо в результате инфекционное заболевание или геномный стресс, такой как рак.[18] В NK-клетках NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызывать цитотоксичность. Функция NKG2D на CD8+ Т-клетки должны посылать костимулирующие сигналы для их активации.[19]

Роль в вирусной инфекции

Вирусы, как внутриклеточные патогены, могут вызывать экспрессию стресс-лиганды для NKG2D. Считается, что NKG2D играет важную роль в борьбе с вирусами, поскольку вирусы адаптировали механизмы, с помощью которых можно уклоняться от ответов NKG2D.[20] Например, цитомегаловирус (CMV) кодирует белок, UL16, который связывается с лигандами NKG2D ULBP1 и 2 (отсюда их название «UL16-связывающий белок») и MICB, что предотвращает их поверхностную экспрессию.[21]

Роль в борьбе с опухолью

Когда раковые клетки подвергаются «стрессу», лиганды NKG2D активируются, делая клетки чувствительными к лизису, опосредованному NK-клетками. Таким образом, опухолевые клетки, которые могут уклоняться от ответов NKG2D, с большей вероятностью будут размножаться.[20][22]

Роль в удалении стареющих клеток

Как часть ответа на повреждение ДНК во время индукции клеточное старение, клетки повышают экспрессию лигандов NKG2D, которые позволяют NK-опосредованное уничтожение стареющих клеток посредством пути экзоцитоза гранул.[23][24] В частности, белки MICA и ULBP2 на стареющих клетках распознаются рецептором NKG2D на естественных клетках-киллерах, что необходимо для эффективного распознавания и устранения стареющих клеток.[23]

Вмешательства по увеличению количества лигандов на поверхности стареющих клеток природного рецептора клеток-киллеров NKG2D были предложены в качестве сенолитический терапия для удаления стареющих клеток.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000213809 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ Houchins JP, Yabe T, McSherry C, Bach FH (апрель 1991 г.). «Анализ последовательности ДНК NKG2, семейства родственных клонов кДНК, кодирующих интегральные мембранные белки типа II на естественных клетках-киллерах человека». Журнал экспериментальной медицины. 173 (4): 1017–20. Дои:10.1084 / jem.173.4.1017. ЧВК 2190798. PMID 2007850.
  4. ^ Браун М.Г., Фулмек С., Мацумото К., Чо Р., Лион ПА, Леви Э.Р., Скальцо А.А., Йокояма М.В. (1997). «Контиг YAC размером 2 Mb и физическая карта комплекса природных киллеров на хромосоме 6 мыши». Геномика. 42 (1): 16–25. Дои:10.1006 / geno.1997.4721. PMID 9177771.
  5. ^ Ябе Т., МакШерри С., Бах Ф.Х., Фиш П., Шалл Р.П., Сондел П.М., Хучинс Дж. П. (1993). «Мультигенное семейство на хромосоме 12 человека кодирует лектины естественных клеток-киллеров». Иммуногенетика. 37 (6): 455–460. Дои:10.1007 / BF00222470. PMID 8436421. S2CID 27350036.
  6. ^ Джеймисон А.М., Дифенбах А., МакМахон К.В., Сюн Н., Карлайл Дж. Р., Раулет Д.Х. (2002). «Роль иммунорецептора NKG2D в активации иммунных клеток и естественном уничтожении». Иммунитет. 17 (1): 19–29. Дои:10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3. PMID 12150888.
  7. ^ Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (июль 1999 г.). «Активация NK-клеток и Т-клеток с помощью NKG2D, рецептора стресс-индуцируемого MICA». Наука. 285 (5428): 727–9. Дои:10.1126 / science.285.5428.727. PMID 10426993.
  8. ^ Raulet DH (октябрь 2003 г.). «Роль иммунорецептора NKG2D и его лигандов». Обзоры природы. Иммунология. 3 (10): 781–90. Дои:10.1038 / nri1199. PMID 14523385. S2CID 18234848.
  9. ^ Ли П., Моррис Д.Л., Уиллкокс Б.Э., Стейнл А., Шпионы Т., Стронг Р.К. (май 2001 г.). «Сложная структура активирующего иммунорецептора NKG2D и его MHC класса I-подобного лиганда MICA». Иммунология природы. 2 (5): 443–51. Дои:10.1038/87757. PMID 11323699. S2CID 11096566.
  10. ^ Гаррити Д., Позвони мне, Фэн Дж., Вухерпфенниг К.В. (май 2005 г.). «Активирующий рецептор NKG2D собирается в мембране с двумя сигнальными димерами в гексамерную структуру». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (21): 7641–6. Bibcode:2005PNAS..102.7641G. Дои:10.1073 / pnas.0502439102. ЧВК 1140444. PMID 15894612.
  11. ^ а б Апшоу Дж. Л., Арнесон Л. Н., Шун Р. А., Дик С. Дж., Билладо Д. Д., Лейбсон П. Дж. (Май 2006 г.). «Опосредованная NKG2D передача сигналов требует связанного с DAP10 промежуточного соединения Grb2-Vav1 и фосфатидилинозитол-3-киназы в естественных клетках-киллерах человека». Иммунология природы. 7 (5): 524–32. Дои:10.1038 / ni1325. PMID 16582911. S2CID 28236529.
  12. ^ Дифенбах А., Томаселло Е., Лукас М., Джеймисон А. М., Хсиа Дж. К., Вивье Е., Раулет Д.Х. (декабрь 2002 г.). «Избирательные ассоциации с сигнальными белками определяют стимулирующую, а не костимулирующую активность NKG2D». Иммунология природы. 3 (12): 1142–9. Дои:10.1038 / ni858. PMID 12426565. S2CID 14901451.
  13. ^ Gilfillan S, Ho EL, Cella M, Yokoyama WM, Colonna M (декабрь 2002 г.). «NKG2D привлекает два разных адаптера для запуска активации и костимуляции NK-клеток». Иммунология природы. 3 (12): 1150–5. Дои:10.1038 / ni857. PMID 12426564. S2CID 5859797.
  14. ^ Раулет Д.Х., Гассер С., Гоуэн Б.Г., Дэн В., Юнг Х. (01.01.2013). «Регулирование лигандов активирующего рецептора NKG2D». Ежегодный обзор иммунологии. 31 (1): 413–41. Дои:10.1146 / аннурев-иммунол-032712-095951. ЧВК 4244079. PMID 23298206.
  15. ^ Гассер С., Орсулич С., Браун Э. Дж., Раулет Д.Х. (август 2005 г.). «Путь повреждения ДНК регулирует лиганды врожденной иммунной системы рецептора NKG2D». Природа. 436 (7054): 1186–90. Bibcode:2005Натура 436.1186Г. Дои:10.1038 / природа03884. ЧВК 1352168. PMID 15995699.
  16. ^ а б Карапито Р., Бахрам С. (сентябрь 2015 г.). «Генетика, геномика и эволюционная биология лигандов NKG2D». Иммунологические обзоры. 267 (1): 88–116. Дои:10.1111 / imr.12328. PMID 26284473. S2CID 205213312.
  17. ^ Песня П., Чжао Цзюй, Цзоу М. (2020). «Ориентация на стареющие клетки для замедления прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний». Обзоры исследований старения. 60: 101072. Дои:10.1016 / j.arr.2020.101072. ЧВК 7263313. PMID 32298812.
  18. ^ Гонсалес С., Лопес-Сото А., Суарес-Альварес Б., Лопес-Васкес А., Лопес-Ларреа С. (август 2008 г.). «Лиганды NKG2D: ключевые мишени иммунного ответа». Тенденции в иммунологии. 29 (8): 397–403. Дои:10.1016 / j.it.2008.04.007. PMID 18602338.
  19. ^ Джеймисон А.М., Дифенбах А., МакМахон К.В., Сюн Н., Карлайл-младший, Раулет Д.Х. (июль 2002 г.). «Роль иммунорецептора NKG2D в активации иммунных клеток и естественном уничтожении». Иммунитет. 17 (1): 19–29. Дои:10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3. PMID 12150888.
  20. ^ а б Зафирова Б., Венсвин FM, Гулин М., Полич Б. (ноябрь 2011 г.). «Регулирование функции иммунных клеток и дифференцировка рецептором NKG2D». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 68 (21): 3519–29. Дои:10.1007 / s00018-011-0797-0. ЧВК 3192283. PMID 21898152.
  21. ^ Welte SA, Sinzger C, Lutz SZ, Singh-Jasuja H, Sampaio KL, Eknigk U, Rammensee HG, Steinle A (январь 2003 г.). «Селективное внутриклеточное удержание индуцированных вирусом лигандов NKG2D гликопротеином UL16 цитомегаловируса человека». Европейский журнал иммунологии. 33 (1): 194–203. Дои:10.1002 / immu.200390022. PMID 12594848. S2CID 20718868.
  22. ^ Серрано А.Е., Менарес-Кастильо Е., Гарридо-Тапиа М., Рибейро С.Х., Эрнандес С.Дж., Мендоса-Наранхо А., Гатика-Андрадес М., Валенсуэла-Диас Р., Суньига Р., Лопес М.Н., Салазар-Онфрай Ф., Агуийон МС (Март 2011 г.). «Интерлейкин 10 снижает экспрессию MICA на поверхности клеток меланомы». Иммунология и клеточная биология. 89 (3): 447–57. Дои:10.1038 / icb.2010.100. PMID 20714339. S2CID 205150174.
  23. ^ а б Сагив А., Бертон Д.Г., Мошаев З., Вадаи Э., Венсвин Ф., Бен-Дор С., Голани О, Полик Б., Крижановский В. (2016). «Лиганды NKG2D опосредуют иммунный надзор за стареющими клетками». Старение. 8 (2): 328–344. Дои:10.18632 / старение.100897. ЧВК 4789586. PMID 26878797.
  24. ^ Сагив А., Биран А., Йон М., Саймон Дж., Лоу С.В., Крижановский В. (2013). Экзоцитоз гранул опосредует иммунный надзор за стареющими клетками Онкоген, 32, 1971–197, DOI: 10.1038 / onc.2012.206
  25. ^ Муньос Д.П., Янноне С.М., Даемен А., Сун И., Вакар-Лопес Ф., Кавахара М., Фройнд А.М., Родье Ф., Ву Д.Д., Деспрез П.Й., Раулет Д.Х., Нельсон П.С., ван'т Вир Л.Дж., Кампизи Дж., Коппе Дж. П. ( 2019). «Таргетные механизмы, управляющие иммунным уклонением от устойчивых стареющих клеток, связывают устойчивый к химиотерапии рак со старением». JCI Insight. 5 (14): 124716. Дои:10.1172 / jci.insight.124716. ЧВК 6675550. PMID 31184599.