WikiDer > PDCD1LG2

PDCD1LG2
PDCD1LG2
Идентификаторы
ПсевдонимыPDCD1LG2, B7DC, Btdc, CD273, PD-L2, PDCD1L2, PDL2, bA574F11.2, запрограммированная гибель клеток 1 лиганд 2
Внешние идентификаторыOMIM: 605723 MGI: 1930125 ГомолоГен: 10973 Генные карты: PDCD1LG2
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение PDCD1LG2
Геномное расположение PDCD1LG2
Группа9п24.1Начните5,510,531 бп[1]
Конец5,571,282 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PDCD1LG2 220049 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

80380

58205

Ансамбль

ENSG00000197646

ENSMUSG00000016498

UniProt

Q9BQ51

Q9WUL5

RefSeq (мРНК)

NM_025239

NM_021396

RefSeq (белок)

NP_079515

NP_067371

Расположение (UCSC)Chr 9: 5.51 - 5.57 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Запрограммированная гибель клеток 1 лиганд 2 (также известный как PD-L2, B7-DC) является белок что у людей кодируется PDCD1LG2 ген.[4][5] PDCD1LG2 также был обозначен как CD273 (кластер дифференциации 273). PDCD1LG2 - это иммунный контрольно-пропускной пункт рецепторный лиганд, который играет роль в отрицательной регуляции адаптивный иммунитет ответ.[4][6] PD-L2 - один из двух известных лигандов для Белок запрограммированной гибели клеток 1 (ПД-1).[4]

Структура

Рентгеновская кристаллография структура высокоаффинного мутантного комплекса hPDL2-hPD1 (1,986 Å), описанная в Tang and Kim, PNAS 2019. hPD-1: зеленый / синий, hPD-L2: красный / оранжевый / желтый

PD-L2 - это рецептор клеточной поверхности принадлежащий к Семейство белков B7.[7] Он состоит из иммуноглобулиноподобный вариабельный домен и иммуноглобулин-подобный константный домен во внеклеточной области - трансмембранный домен и цитоплазматический домен.[7] PD-L2 разделяет значительные гомология последовательностей с другими белками B7,[8] но он не содержит предполагаемой связывающей последовательности для CD28 / CTLA4, а именно SQDXXXELY или XXXYXXRT.[8]

В Кристальная структура из мышиный PD-L2, связанный с мышиным PD-1, был определен.[9] а также структура комплекса hPD-L2 / мутантный hPD-1.[10]

Выражение

Профиль

PD-L2 в первую очередь выражается на профессиональных антигенпрезентирующие клетки в том числе дендритные клетки (DC) и макрофаги.[11] Другие показали экспрессию PD-L2 в определенных Т-хелперная клетка подмножества и цитотоксические Т-клетки. [12][13] Белок PD-L2 широко экспрессируется во многих здоровых тканях, включая Желудочно-кишечный тракт ткани, скелетные мышцы, миндалины, и поджелудочная железа.[14] Кроме того, PD-L2 имеет экспрессию от умеренной до высокой в тройной отрицательный рак груди и рак желудка и низкое выражение в карцинома почек.[15] PD-L2 мРНК широко выражен и не обогащен какой-либо конкретной тканью.[14]

Регулирование

Интерлейкин-4 (Ил-4) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GMCSF) повышают экспрессию PD-L2 в DC in vitro.[11] IFN-α, IFN-β, и IFN-γ вызывают умеренную повышающую регуляцию экспрессии PD-L2.[11]

Функция

PD-L2 связывается со своим рецептором PD-1 с константа диссоциации Kd 11,3 нМ.[16] Связывание с PD-1 может активировать пути ингибирования TCR/BCR-опосредованная активация иммунных клеток[11] (более подробное обсуждение см. Сигнализация ПД-1). PD-L2 играет важную роль в иммунная толерантность и аутоиммунитет.[17] И PD-L1, и PD-L2 могут ингибировать пролиферацию Т-клеток и продукцию воспалительных цитокинов.[16] Было показано, что блокирование PD-L2 усугубляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит.[17] Было показано, что в отличие от PD-L1, PD-L2 активирует иммунную систему. Триггеры PD-L2 Ил-12 производство мышей дендритные клетки что приводит к активации Т-клеток.[16] Другие показали, что лечение PD-L2 Ig привело к Т-хелперная клетка распространение.[17]

Клиническое значение

ПД-L2, PD-L1, и ПД-1 выражения важны в иммунная реакция к определенным раки. Из-за их роли в подавлении адаптивная иммунная системабыли предприняты усилия по блокированию PD-1 и PD-L1, в результате чего были одобрены FDA ингибиторы для обоих (см. пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб). По состоянию на 2019 год все еще нет одобренных FDA ингибиторов PD-L2.[18]

Прямая роль PD-L2 в прогрессировании рака и иммунно-опухолевое микроокружение регуляция изучена не так хорошо, как роль PD-L1.[15] В культурах клеток мышей экспрессия PD-L2 на опухолевых клетках подавлена. цитотоксические Т-клетки-опосредованные иммунные ответы.[19]

Косвенно PD-L2 может быть полезен как биомаркер или прогностический индикатор. Было показано, что экспрессия PD-L2 предсказывает ответ на блокаду PD-1 с пембролизумаб независимо от экспрессии PD-L1.[15] Однако PD-L2 предположительно не предсказывает результат при раке, причем некоторые исследования показывают, что он дает отрицательный прогнозы [20][21] и другие исследования, предполагающие, что он предсказывает положительные прогнозы.[22]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000197646 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б c Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. (Март 2001 г.). «PD-L2 является вторым лигандом для PD-1 и ингибирует активацию Т-клеток». Иммунология природы. 2 (3): 261–8. Дои:10.1038/85330. PMID 11224527. S2CID 27659586.
  5. ^ «Ген Entrez: PDCD1LG2, лиганд 2, запрограммированный гибелью клеток 1».
  6. ^ Макдермотт Д.Ф., Аткинс МБ (октябрь 2013 г.). «PD-1 как потенциальная мишень в терапии рака». Онкология. 2 (5): 662–73. Дои:10.1002 / cam4.106. ЧВК 3892798. PMID 24403232.
  7. ^ а б Чен Л. (май 2004 г.). «Совместно ингибирующие молекулы семейства B7-CD28 в контроле Т-клеточного иммунитета». Обзоры природы. Иммунология. 4 (5): 336–47. Дои:10.1038 / nri1349. PMID 15122199. S2CID 33548210.
  8. ^ а б Ценг С.Ю., Оцудзи М., Горски К., Хуанг Х, Слански Дж. Э., Пай С. И. и др. (Апрель 2001 г.). «B7-DC, новая молекула дендритных клеток с мощными костимулирующими свойствами для Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 193 (7): 839–46. Дои:10.1084 / jem.193.7.839. ЧВК 2193370. PMID 11283156.
  9. ^ Лазар-Мольнар Э., Ян К., Цао Э, Рамагопал У., Натенсон С.Г., Альмо СК (июль 2008 г.). «Кристаллическая структура комплекса между запрограммированной смертью-1 (PD-1) и его лигандом PD-L2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (30): 10483–8. Дои:10.1073 / pnas.0804453105. ЧВК 2492495. PMID 18641123.
  10. ^ Тан С., Ким П.С. (декабрь 2019 г.). «Высокоаффинный человеческий комплекс PD-1 / PD-L2 открывает возможности для открытия низкомолекулярных препаратов для иммунных контрольных точек». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 116 (49): 24500–24506. Дои:10.1073 / pnas.1916916116. ЧВК 6900541. PMID 31727844.
  11. ^ а б c d Шарп А.Х., Уэрри Э.Д., Ахмед Р., Фриман Г.Дж. (март 2007 г.). «Функция запрограммированной гибели клеток 1 и ее лигандов в регулировании аутоиммунитета и инфекции». Иммунология природы. 8 (3): 239–45. Дои:10.1038 / ni1443. PMID 17304234. S2CID 8749576.
  12. ^ Мессаль Н., Серриари Н. Э., пастор С., Нунес Дж. А., Олив Д. (сентябрь 2011 г.). «PD-L2 экспрессируется на активированных Т-клетках человека и регулирует их функцию» (PDF). Молекулярная иммунология. 48 (15–16): 2214–9. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.06.436. PMID 21752471.
  13. ^ Lesterhuis WJ, Steer H, Lake RA (октябрь 2011 г.). «PD-L2 преимущественно экспрессируется клетками Th2». Молекулярная иммунология. 49 (1–2): 1–3. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.09.014. PMID 22000002.
  14. ^ а б «Тканевая экспрессия PDCD1LG2». Атлас белков человека. Получено 2020-03-05.
  15. ^ а б c Yearley JH, Gibson C, Yu N, Moon C, Murphy E, Juco J и др. (Июнь 2017 г.). «Экспрессия PD-L2 в опухолях человека: актуальность для терапии рака против PD-1». Клинические исследования рака. 23 (12): 3158–3167. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-16-1761. PMID 28619999.
  16. ^ а б c Гиотто М., Готье Л., Серриари Н., Пастор С., Труне А., Нунес Дж. А., Олив Д. (август 2010 г.). «PD-L1 и PD-L2 различаются по своим молекулярным механизмам взаимодействия с PD-1». Международная иммунология. 22 (8): 651–60. Дои:10.1093 / intimm / dxq049. ЧВК 3168865. PMID 20587542.
  17. ^ а б c Чжан И, Чунг И, Епископ С., Догерти Б., Чут Х, Холст П. и др. (Август 2006 г.). «Регулирование активации и толерантности Т-клеток с помощью PDL2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (31): 11695–700. Дои:10.1073 / pnas.0601347103. ЧВК 1544232. PMID 16864790.
  18. ^ "Поиск: PDCD1LG2 - Список результатов - ClinicalTrials.gov". Clinicaltrials.gov. Получено 2020-03-04.
  19. ^ Танегашима Т., Тогаши Ю., Адзума К., Кавахара А., Идегучи К., Сугияма Д. и др. (Август 2019 г.). «Подавление иммунитета PD-L2 против спонтанного и связанного с лечением противоопухолевого иммунитета». Клинические исследования рака. 25 (15): 4808–4819. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3991. PMID 31076547.
  20. ^ Ван З.Л., Ли Г.З., Ван Ц.В., Бао З.С., Ван З., Чжан ЦБ, Цзян Т. (2019). «Экспрессия PD-L2 коррелирует с молекулярными и клиническими особенностями глиомы и действует как неблагоприятный прогностический фактор». Онкоиммунология. 8 (2): e1541535. Дои:10.1080 / 2162402X.2018.1541535. ЧВК 6343813. PMID 30713802.
  21. ^ Ян Х, Чжоу Х, Сунь Л., Мао И (2019). «Корреляция между экспрессией PD-L2 и клиническим исходом у пациентов с солидным раком: метаанализ». Границы онкологии. 9: 47. Дои:10.3389 / fonc.2019.00047. ЧВК 6413700. PMID 30891423.
  22. ^ Обейд Дж. М., Эрдаг Дж., Смолкин М. Е., Дикон Д. Х., Паттерсон Дж. В., Чен Л. и др. (2016). «Экспрессия PD-L1, PD-L2 и PD-1 при метастатической меланоме: корреляция с инфильтрирующими опухоль иммунными клетками и клиническим исходом». Онкоиммунология. 5 (11): e1235107. Дои:10.1080 / 2162402X.2016.1235107. ЧВК 5139635. PMID 27999753.

дальнейшее чтение

внешние ссылки