WikiDer > Сердечный фиброз

Cardiac fibrosis

Сердечный фиброз обычно относится к избыточному отложению внеклеточный матрикс в сердечной мышце, но этот термин может также относиться к аномальному утолщению сердечные клапаны из-за несоответствующего разрастания сердечных фибробласты.[1] Фиброзная сердечная мышца более жесткая и менее податливая, что проявляется в прогрессировании сердечной недостаточности. Приведенное ниже описание фокусируется на конкретном механизме клапанной патологии, но есть и другие причины клапанной патологии и фиброза сердечной мышцы.

Клетки фиброцитов обычно секретируют коллаген, и функция, обеспечивающая структурную поддержку сердца. При чрезмерной активации этот процесс вызывает утолщение и фиброз клапана, при этом белая ткань накапливается в основном на трехстворчатый клапан, но также встречающиеся на легочной клапан. Утолщение и потеря гибкости в конечном итоге могут привести к клапанной дисфункции и правостороннему сердечная недостаточность.

Связь с избытком серотонина в крови (5-HT)

Некоторые болезни, такие как нейроэндокринная опухоль тонкой кишки (также известный под устаревшим термином карциноид), которые иногда высвобождают большие количества 5-гидрокситриптамина, широко известного как 5-HT или серотонин в кровь, может вызвать характерную картину, в основном, правостороннего сердечного фиброза, который можно идентифицировать с эхокардиография. Кардиальный фиброз является важным источником заболеваемости и смертности у пациентов с функциональными нейроэндокринными опухолями. Эта патология также наблюдалась у некоторых восточноафриканских племен, употребляющих пищу (Матоке - зеленый банан), содержащий избыточное количество серотонина.

Связь с препаратами прямых серотонинергических агонистов

Повышенная распространенность сердечного фиброза и связанных с ним вальвопатий была обнаружена в результате долгосрочного статистического анализа, связанного с использованием ряда несвязанных препаратов после того, как эти препараты были на рынке в течение некоторого времени. Причина этого была неизвестна в то время, но в конце концов выяснилось, что все задействованные препараты действуют как агонисты 5-HT.2B рецепторы в сердце в дополнение к предполагаемым участкам действия в других частях тела.[2][3]

Однако точные механизмы остаются неуловимыми, хотя кардиотоксичность показывает некоторую зависимость доза-реакция,[4] он не всегда развивается, и постоянное ежедневное использование в течение длительного периода времени, как правило, является наиболее сильным предиктором развития вальвопатии.[5][6][7]

Лекарства, наиболее часто связанные с этим заболеванием, - это препараты для похудания, такие как фенфлурамин и хлорфентермин, и противопаркинсонические препараты Такие как перголид и каберголин, которые назначают для хронического употребления.

Изменения сердечного клапана, наблюдаемые при умеренном и периодическом применении, могут привести к необратимым повреждениям и опасным для жизни проблемам с сердцем, если использование причинного препарата увеличивается или продолжается, однако продольные исследования бывших пациентов показывают, что повреждение со временем в некоторой степени заживает. наименее.[8][9]

Аноректики

Немного подавитель аппетита такие препараты, как фенфлурамин (который в сочетании с фентермин был продан как Пондимин и обычно называемый фен-фен), хлорфентермин и аминорекс (вместе со своим аналогом 4-Метиламинорекс который эпизодически использовался в качестве рекреационного наркотика) вызывают аналогичную картину сердечного фиброза (и легочная гипертония), очевидно, из-за чрезмерной стимуляции 5HT2B рецепторы на клетках сердечных фибробластов.

Следовательно, эти препараты имеют тенденцию вызывать повышенный риск повреждения сердечного клапана и последующей сердечной недостаточности, что в конечном итоге привело к их изъятию с рынка.

Противомигреневые препараты

Определенный препараты от мигрени которые нацелены на рецепторы серотонина в качестве сосудосуживающих агентов, давно известно, что они связаны с легочная гипертония и Феномен Рейно (оба сосудосуживающих эффекта), а также забрюшинный фиброз (эффект пролиферации фиброзных клеток / фиброцитов, аналогичный фиброзу сердечного клапана).

Эти препараты включают эрготамин и метисергид и оба препарата также могут вызывать сердечный фиброз.[10]

Противопаркинсонические препараты

Определенный противопаркинсонические препараты, хотя нацелен на дофаминергические рецепторы, перекрестная реакция с серотонинергическим 5-HT2B рецепторы, и, как сообщается, вызывают сердечный фиброз.

Эти препараты включают перголид и каберголин.

Антигипертензивные препараты

Гуанфацин может быть 5-HT2B агонист, по результатам теоретического моделирования и высокопроизводительного скрининга.[11][12]

Перголид

Перголид был антипаркинсоническим препаратом, употребление которого сокращалось с тех пор, как в 2003 году было сообщено, что он связан с сердечным фиброзом.[13] В марте 2007 года перголид был снят с рынка США из-за серьезного повреждения клапана, что было показано в двух независимых исследованиях.[14][15]

Каберголин

Как и перголид, каберголин связан с повреждением сердца. Среди аналогичных противопаркинсонических средств каберголин проявляет тот же тип связывания с рецептором серотонина, что и перголид.[16] Несмотря на то что лизурид, родственный препарат, также связывается с 5-HT2B рецептора, он действует как антагонист, а не как агонист.[17]

В январе 2007 года сообщалось, что каберголин (Достинекс) также был связан с пролиферацией клапанов сердца.[18]

Рекреационные наркотики

Несколько серотонинергических рекреационных препаратов, включая эмпатогены MDA и МДМА ("экстази"),[19] и немного галлюциногены Такие как DOI[20] и Бром-Стрекоза,[21] все они действуют как 5-HT2B агонисты in vitro, но насколько значительным это может быть фактор риска, связанный с их рекреационным использованием, неясно.

Производное пиперазина mCPP (основной метаболит тразодон) является 5-HT2B агонист на животных моделях, но на самом деле ведет себя как 5-HT2B антагонист в людях.[22][23][24]

МДМА

Одно исследование людей, принимавших МДМА («экстази»), показало, что у них действительно были изменения сердечного клапана, указывающие на ранний сердечный фиброз, которые не присутствовали в контрольной группе, не содержащей МДМА.[25] предполагая, что использование МДМА, безусловно, может вызвать такого рода повреждение сердца.[оригинальное исследование?]

С другой стороны, пока нет статистических данных, подтверждающих или опровергающих значительное увеличение частоты сердечных вальвопатий у нынешних или бывших потребителей МДМА. В отсутствие исследований по данному вопросу можно предположить, что, как и в случае с другими 5-HT2B агонистов, развитие повреждения сердечного клапана может зависеть от частоты и продолжительности использования, а также от общего кумулятивного воздействия с течением времени. Если это так, то самые активные пользователи, вероятно, столкнутся с наибольшим риском повреждения сердца.[нужна цитата]

Другие рассматриваемые серотонинергические фармакологические препараты

В СИОЗС антидепрессанты повышают уровень серотонина в крови[нужна цитата], и, таким образом, могут иметь те же риски, хотя считается, что с такими лекарствами риск значительно ниже. Аминокислота L-триптофан также повышает уровень серотонина в крови и может представлять такой же риск; хотя, опять же, риск считается низким.

Однако производное триптофана 5-HTP (5-гидрокситриптофан), используемый при лечении депрессии, значительно повышает уровень серотонина в крови.[нужна цитата]. Еще не сообщалось, что это связано с заболеванием клапана или другим фиброзом, но по предыдущим теоретическим причинам это было предложено как возможная опасность.

Когда 5-HTP используется в медицине, его обычно вводят вместе с карбидопа,[26][27] который предотвращает периферическое декарбоксилирование 5-HTP до серотонина и, таким образом, обеспечивает повышение только уровня серотонина в головном мозге, не вызывая периферических побочных эффектов, однако 5-HTP также продается без карбидопы в качестве пищевой добавки и может иметь повышенные риски при приеме отдельно без карбидопы.

Возможные методы лечения

Наиболее очевидное лечение фиброза сердечного клапана или фиброза в других местах состоит в прекращении приема стимулирующих препаратов или выработки серотонина. В случае с функционалом нейроэндокринная опухоль, соматостатин аналоги, такие как октреотид используются для снижения выработки серотонина опухолевыми клетками, которые часто сильно экспрессируют ингибирующие рецепторы соматостатина.

Хирургический трикуспидальный замена клапана, иногда в сочетании с заменой легочного клапана, может быть необходимо некоторым пациентам.[28]

Соединение, содержащееся в красном вине, ресвератрол было обнаружено, что замедляет развитие сердечного фиброза.[29][30][31] Более сложные подходы к борьбе с сердечным фиброзом, такие как ингибирование микроРНК (miR-21, например) тестируются на животных моделях.

Рекомендации

  1. ^ Гурди Р., Диммелер С., Коль П. (сентябрь 2016 г.). «Новые терапевтические стратегии, направленные на фибробласты и фиброз при сердечных заболеваниях». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 15 (9): 620–638. Дои:10.1038 / nrd.2016.89. ЧВК 5152911. PMID 27339799.
  2. ^ Занеттини Р., Антонини А., Гатто Дж., Джентиле Р., Тезей С., Пеццоли Дж. (Январь 2007 г.). «Пороки сердца и использование агонистов дофамина при болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (1): 39–46. Дои:10.1056 / NEJMoa054830. PMID 17202454.
  3. ^ Андерсон Ф., Гарбе Э. (январь 2009 г.). «Сердечные и некардиальные фиброзные реакции, вызванные агонистами дофамина спорыньи и не спорыньи». Двигательные расстройства. 24 (1): 129–33. Дои:10.1002 / mds.22385. PMID 19170199.
  4. ^ Corvol JC, Anzouan-Kacou JB, Fauveau E, Bonnet AM, Lebrun-Vignes B, Girault C и др. (Декабрь 2007 г.). «Регургитация сердечного клапана, использование перголидов и болезнь Паркинсона: обсервационное исследование и метаанализ». Архив неврологии. 64 (12): 1721–6. Дои:10.1001 / archneur.64.12.1721. PMID 18071034.
  5. ^ Сачдев М., Миллер В.К., Райан Т., Джоллис Дж. Г. (декабрь 2002 г.). «Влияние таблеток для похудения на основе производных фенфлурамина на сердечные клапаны: метаанализ обсервационных исследований». Американский журнал сердца. 144 (6): 1065–73. Дои:10.1067 / mhj.2002.126733. PMID 12486432.
  6. ^ Хопкинс П.Н., Полуков Г.И. (июнь 2003 г.). «Риск порока сердца, связанный с применением фенфлурамина». BMC Сердечно-сосудистые заболевания. 3: 5. Дои:10.1186/1471-2261-3-5. ЧВК 194859. PMID 12801402.
  7. ^ Антонини А., Poewe W (сентябрь 2007 г.). «Фиброзные реакции сердечного клапана на лечение дофаминовыми агонистами при болезни Паркинсона». Ланцет. Неврология. 6 (9): 826–9. Дои:10.1016 / S1474-4422 (07) 70218-1. PMID 17706566. S2CID 39526238.
  8. ^ Хенсруд Д.Д., Коннолли Н.М., Гроган М., Миллер Ф.А., Бейли К.Р., Дженсен М.Д. (декабрь 1999 г.). «Улучшение эхокардиографии с течением времени после прекращения использования фенфлурамина и фентермина». Труды клиники Мэйо. 74 (12): 1191–7. Дои:10.4065/74.12.1191. PMID 10593346.
  9. ^ Флеминг Р. М., Бойд Л. Б. (2007). «Продольные эффекты использования фенфлурамина-фентермина». Ангиология. 58 (3): 353–9. Дои:10.1177/0003319707302496. PMID 17626991. S2CID 25249333.
  10. ^ Баскин, Стивен I (1991-09-23). Принципы кардиотоксикологии. ISBN 9780849388095.
  11. ^ Elangbam CS (октябрь 2010 г.). «Медикаментозная вальвулопатия: обновленная информация». Токсикологическая патология. 38 (6): 837–48. CiteSeerX 10.1.1.1000.286. Дои:10.1177/0192623310378027. PMID 20716786. S2CID 20796556.
  12. ^ Хуанг XP, Сетола V, Ядав П.Н., Аллен Дж.А., Роган С.К., Хэнсон Б.Дж. и др. (Октябрь 2009 г.). «Параллельное профилирование функциональной активности показывает, что вальвулопатогены являются мощными агонистами рецепторов 5-гидрокситриптамина (2B): значение для оценки безопасности лекарств». Молекулярная фармакология. 76 (4): 710–22. Дои:10,1124 / моль 109,058057. ЧВК 2769050. PMID 19570945.
  13. ^ ADRAC (Август 2004 г.). «Сердечная вальвулопатия с перголидом». Aust Adv Drug React Bull. 23 (4). Архивировано из оригинал 27 июня 2012 г. Бесплатный полный текст В архиве 2007-12-15 на Wayback Machine от Австралийский Управление терапевтических товаров
  14. ^ «MedWatch - 2007 Предупреждения о безопасности. Permax (перголид) и его аналоги». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 29 марта 2007 г.. Получено 2007-03-30.
  15. ^ Проблемы со входом
  16. ^ Jähnichen S, Horowski R, Pertz H. ""Перголид и каберголин, но не лизурид, демонстрируют агонистическую эффективность серотонина 5-HT2B Рецепторы"" (PDF). (515 KiB) Презентация. Проверено 30 марта 2007.
  17. ^ Hofmann C, Penner U, Dorow R, Pertz HH, Jähnichen S, Horowski R и др. (2006). «Лизурид, агонист дофаминовых рецепторов со свойствами антагониста рецепторов 5-HT2B: отсутствие сообщений о побочных реакциях на сердечную вальвулопатию, подтверждает концепцию решающей роли агонизма рецепторов 5-HT2B в фиброзе клапанов сердца». Клиническая нейрофармакология. 29 (2): 80–6. Дои:10.1097/00002826-200603000-00005. PMID 16614540. S2CID 33849447.
  18. ^ Шаде Р., Андерсон Ф., Суисса С., Хаверкамп В., Гарбе Э. (январь 2007 г.). «Агонисты дофамина и риск регургитации сердечного клапана». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (1): 29–38. Дои:10.1056 / NEJMoa062222. PMID 17202453.
  19. ^ Сетола V, Hufeisen SJ, Гранд-Аллен К.Дж., Веселый И., Гленнон Р.А., Блаф Б. и др. (Июнь 2003 г.). «3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА,« Экстази ») индуцирует фенфлурамин-подобное пролиферативное действие на интерстициальные клетки сердечного клапана человека in vitro». Молекулярная фармакология. 63 (6): 1223–9. Дои:10.1124 / моль.63.6.1223. PMID 12761331.
  20. ^ Шухмахер М (2007). "[Хиральные арилметокситриптамины как 5-HT2Bантагонисты рецепторов: синтез, анализ и фармакология in vitro] (немецкий) » (PDF). Кандидат наук. Диссертация. Регенсбургский университет: 6–17. Получено 2008-08-11. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  21. ^ Паркер М.А., Марона-Левика Д., Лукаитес В.Л., Нельсон Д.Л., Николс Д.Е. (декабрь 1998 г.). «Новый (бензодифуранил) аминоалкан с чрезвычайно высокой активностью в отношении рецептора 5-HT2A». Журнал медицинской химии. 41 (26): 5148–9. Дои:10.1021 / jm9803525. PMID 9857084.
  22. ^ Гатч МБ (август 2003 г.). «Дискриминационные стимульные эффекты м-хлорфенилпиперазина как модель роли рецепторов серотонина в тревоге». Науки о жизни. 73 (11): 1347–67. Дои:10.1016 / S0024-3205 (03) 00422-3. PMID 12850497.
  23. ^ Нуньес-де-Соуза V, Нуньес-де-Соуза Р.Л., Роджерс Р.Дж., Канто-де-Соуза А (февраль 2008 г.). «Активация рецептора 5-HT2 в периакведуктальном сером среднем мозге (ПАГ) снижает тревожное поведение мышей». Поведенческие исследования мозга. 187 (1): 72–9. Дои:10.1016 / j.bbr.2007.08.030. PMID 17935799. S2CID 25222128.
  24. ^ Томас Д.Р., Гейджер Т.Л., Голландия V, Браун А.М., Вуд Мэриленд (июнь 1996 г.). «м-Хлорфенилпиперазин (mCPP) является антагонистом клонированного человеческого рецептора 5-HT2B». NeuroReport. 7 (9): 1457–60. Дои:10.1097/00001756-199606170-00002. PMID 8856697.
  25. ^ Droogmans S, Cosyns B, D'haenen H, Creeten E, Weytjens C, Franken PR и др. (Ноябрь 2007 г.). «Возможная связь между злоупотреблением 3,4-метилендиоксиметамфетамином и пороком сердца». Американский журнал кардиологии. 100 (9): 1442–5. Дои:10.1016 / j.amjcard.2007.06.045. PMID 17950805.
  26. ^ Магнуссен I, Ван Верт MH (1982). «Фармакокинетика человека длительного действия 5-гидрокситриптофана в сочетании с ингибиторами декарбоксилазы». Европейский журнал клинической фармакологии. 23 (1): 81–6. Дои:10.1007 / BF01061381. PMID 6182005. S2CID 27371084.
  27. ^ Genazzani AR, Sandrini G, Facchinetti F, Rizzo V, Alfonsi E, Sances G и др. (Сентябрь 1986 г.). «Эффекты L-5HTP с карбидопой и без нее на бета-эндорфин в плазме и восприятие боли: возможные последствия для профилактики мигрени». Цефалгия. 6 (3): 175–9. Дои:10.1046 / j.1468-2982.1986.0603175.x. PMID 2945645. S2CID 44768866.
  28. ^ Nguyen A, Schaff HV, Abel MD, Luis SA, Lahr BD, Halfdanarson TR, Connolly HM (июль 2019 г.). «Улучшение результатов замены клапана при карциноидном пороке сердца». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 158 (1): 99–107.e2. Дои:10.1016 / j.jtcvs.2018.09.025. PMID 30527716.
  29. ^ Olson ER, Naugle JE, Zhang X, Bomser JA, Meszaros JG (март 2005 г.). «Ингибирование пролиферации сердечных фибробластов и дифференцировки миофибробластов ресвератролом». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 288 (3): H1131-8. Дои:10.1152 / ajpheart.00763.2004. PMID 15498824.
  30. ^ Обен М.С., Ладжуа С., Клеман Р., Госселин Н., Кальдерон А., Perrault LP (июнь 2008 г.). «Самки крыс, получавшие диету с высоким содержанием жиров, были связаны с сосудистой дисфункцией и сердечным фиброзом при отсутствии явного ожирения и гиперлипидемии: терапевтический потенциал ресвератрола». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 325 (3): 961–8. Дои:10.1124 / jpet.107.135061. PMID 18356487. S2CID 10178065.
  31. ^ Sutra T, Oiry C, Azay-Milhau J, Youl E, Magous R, Teissèdre PL и др. (Декабрь 2008 г.). «Профилактические эффекты пищевых доз полифенольных молекул на фиброз сердца, связанный с метаболическим синдромом: участие остеопонтина и окислительный стресс». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 56 (24): 11683–7. Дои:10.1021 / jf802357g. PMID 19049292.