WikiDer > Синдром Романо-Уорда

Romano–Ward syndrome
Синдром Романо-Уорда
SinusRhythmLabels.svg
Схематическое изображение нормальной кривой ЭКГ (синусовый ритм), с пометками волн, сегментов и интервалов.
СимптомыОбморок, приступ[1]
ПричиныМутации в генах KCNQ1, KCNH2 и SCN5A [2]
Диагностический методЭКГ, тест с физической нагрузкой[3]
УходБета-адренергическая блокада [4]

Синдром Романо-Уорда самая распространенная форма врожденного Синдром удлиненного интервала QT (LQTS), генетическое заболевание сердца, которое влияет на электрические свойства клеток сердечной мышцы. [5] Пострадавшие подвержены риску нарушения сердечного ритма, что может привести к обморок, припадки, или же внезапная смерть.[6][2][7] Синдром Романо-Уорда можно клинически отличить от других форм наследственного LQTS, поскольку он влияет только на электрические свойства сердца, в то время как другие формы LQTS могут также влиять на другие части тела.

Синдром Романо-Уорда вызван аномальными вариантами генов, ответственных за выработку определенных белки используется для перевозки заряженные частицы (ионные каналы) в сердце.[5] Эти отклонения мешают передаче электрических сигналов, которые клетки сердца использовать для координации схватки, заставляя сердце дольше перезаряжаться между ударами. Состояние обычно диагностируется с помощью ЭКГ, но иногда используются и другие тесты, включая холтеровское мониторирование, нагрузочные тесты и генетическое тестирование.[1] Его можно лечить с помощью таких лекарств, как бета-блокаторы, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, или операция по нарушению Симпатическая нервная система.[8] Синдром Романо-Уорда, по оценкам, страдает 1 из 7000 человек.

Признаки и симптомы

Синдром Романо-Уорда увеличивает риск нарушения сердечного ритма или аритмии. Обычно это форма вентрикулярная тахикардия известный как Торсад де Пуант что может вызвать обмороки, припадки, или даже внезапная смерть.[1] Менее опасные аритмии, такие как мерцательная аритмия также возникают, вызывая симптомы учащенного сердцебиения или сердцебиение. Тем не менее, многие из людей с синдромом Романо – Уорда не страдают аритмией и, следовательно, не имеют симптомов. Определенные ситуации с большей вероятностью спровоцируют аритмию, например физическую нагрузку или психическое напряжение в подтипе LQT1, внезапный громкий шум в подтипе LQT2, а также во время сна или сразу после пробуждения в подтипе LQT3.[9]

Синдром Романо – Уорда можно отличить от других форм синдром удлиненного интервала QT исключительно благодаря участию сердца Романо-Варда. В то время как другие формы синдрома удлиненного интервала QT связаны с глухота (Синдром Джервелла и Ланге-Нильсена), периодическая слабость и аномалии костей (LQT7, Синдром Андерсена-Тавиля) и расстройство аутистического спектра (LQT8, Синдром Тимоти) эти внесердечные проявления не наблюдаются у Romano-Ward.[8]

Причины

Синдром Романо – Уорда - это описательный термин для группы подтипов синдрома удлиненного интервала QT, в частности подтипов LQT1-6 и LQT9-16.[8] Несколько подтипов синдрома Романо-Уорда были описаны на основе лежащего в основе генетического варианта.[5] Эти подтипы различаются по клинической картине и реакции на лечение. Существуют убедительные доказательства того, что генетические варианты, связанные с тремя наиболее распространенными подтипами (LQT1, LQT2 и LQT3), действительно являются причиной синдрома. Однако остается неясным, действительно ли некоторые из других более редких подтипов действительно вызывают болезнь сами по себе или же делают людей более восприимчивыми к удлинению интервала QT в ответ на другие факторы, такие как медикамент или низкий уровень калия в крови (гипокалиемия).[10]

LQT1

LQT1 - наиболее распространенный подтип синдрома Романо – Уорда, на который приходится от 30 до 35% всех случаев.[5] Ответственный ген, KCNQ1, был изолирован хромосома 11p15.5 и кодирует альфа-субъединицу KvLQT1 калиевый канал. Эта субъединица взаимодействует с другими белками (в частности, с субъединицей minK beta) для создания канала, по которому проходит ток выпрямителя с задержкой калия. яKs отвечает за фазу реполяризации потенциал сердечного действия.[5]

Варианты в KCNQ1 вызывают подтип LQT1 синдрома Романо-Уорда, когда наследуется единственная копия варианта (гетерозиготное, аутосомно-доминантное наследование). Когда две копии варианта наследуются (гомозиготное, аутосомно-рецессивное наследование), обнаруживается более тяжелый синдром Джервелла и Ланге-Нильсена, связанный с более выраженным удлинением интервала QT, врожденной нейросенсорной глухотой и повышенным риском аритмий.[5]

LQT1 связан с высоким риском обморока, но более низким риском внезапной смерти, чем LQT2.[нужна цитата]

LQT1 также может влиять на регуляцию глюкозы. После приема глюкозы люди с LQT1 производят больше инсулина, чем можно было бы ожидать, после чего наступает период инсулинорезистентности. Когда сопротивление снижается, иногда наблюдается аномально низкий уровень глюкозы в крови (гипогликемия).[11]

LQT2

Подтип LQT2 - вторая по распространенности форма синдрома Романо – Уорда, на которую приходится от 25 до 30% всех случаев.[5] Эта форма синдрома Романо-Уорда вызвана вариантами в KCNH2 ген на хромосоме 7.[5] KCNH2 (также известен как hERG) кодирует калиевый канал, по которому проходит быстрый входящий выпрямительный ток. яKr. Этот ток вносит вклад в конечную фазу реполяризации сердечного потенциала действия и, следовательно, в длину интервала QT.[5]

LQT3

Подтип LQT3 синдрома Романо-Уорда вызван вариантами в SCN5A ген, расположенный на хромосоме 3p21-24. SCN5A кодирует альфа-субъединицу сердечного натриевого канала, NaV1.5, отвечает за натриевый ток яNa который деполяризует сердечные клетки в начале потенциала действия.[5] Сердечные натриевые каналы обычно быстро инактивируются, но мутации, вовлеченные в LQT3, замедляют их инактивацию, что приводит к небольшому устойчивому «позднему» натриевому току. Этот продолжающийся внутренний ток продлевает потенциал действия и, следовательно, интервал QT.[5]

Было описано большое количество мутаций, ведущих к LQT3 или предрасполагающих к нему. Кальций был предложен в качестве регулятора SCN5A белок, и влияние кальция на SCN5A может начать объяснять механизм, с помощью которого некоторые из этих мутаций вызывают LQT3. Кроме того, мутации в SCN5A может вызвать Синдром Бругада, заболевание сердечной проводимости и дилатационная кардиомиопатия. В редких случаях у некоторых больных могут быть комбинации этих заболеваний.[нужна цитата]

Другие подтипы

LQT5 вызван вариантами в KCNE1 ген. Этот ген отвечает за бета-субъединицу MinK калиевого канала, которая в сочетании с альфа-субъединицей, кодируемой KCNQ1, отвечает за калиевый ток. яKs, и варианты, связанные с удлиненными интервалами QT, уменьшают этот ток.[5] Те же варианты в KCNE1 может вызывать более тяжелый синдром Джервелла и Ланге-Нильсена, когда две копии наследуются (гомозиготное наследование), и более мягкий подтип LQT5 синдрома Романо-Уорда, когда наследуется одна копия варианта (гетерозиготное наследование).[12]

Подтип LQT6 вызван вариантами в KCNE2 ген.[5] Этот ген отвечает за бета-субъединицу MiRP1 калиевого канала, которая генерирует калиевый ток. яKr, и вариант, который снижает этот ток, были связаны с удлинением интервала QT.[12] Однако последующие данные, такие как относительно частое обнаружение вариантов в гене у людей без синдрома удлиненного интервала QT, и общая необходимость наличия второго фактора стресса, такого как гипокалиемия, для выявления удлинения интервала QT, позволили предположить, что этот ген вместо этого представляет собой модификатор предрасположенности к удлинению интервала QT.[13] Некоторые, поэтому, спорят, достаточно ли вариантов в гене, чтобы вызвать синдром Романо-Уорда сами по себе.[13]

LQT9 вызывается вариантами структурного белка мембраны, кавеолин-3.[5] Кавеолины образуют специфические мембранные домены, называемые кавеолы в котором находятся потенциалзависимые натриевые каналы. Подобно LQT3, эти варианты кавеолина увеличивают поздний устойчивый натриевый ток, который нарушает клеточный реполяризация.[5]

LQT10 - чрезвычайно редкий подтип, вызванный вариантами в SCN4B ген. Продуктом этого гена является вспомогательная бета-субъединица (NaVβ4), образующие сердечные натриевые каналы, варианты которых увеличивают поздний устойчивый натриевый ток.[5] LQT13 вызван вариантами в ГИРК4, белок, участвующий в парасимпатической модуляции сердца.[5] Клинически пациенты характеризуются лишь умеренным удлинением интервала QT, но повышенной склонностью к предсердным аритмиям. LQT14, LQT15 и LQT16 вызываются вариантами генов, ответственных за кальмодулин (CALM1, CALM2, и CALM3 соответственно).[5] Кальмодулин взаимодействует с несколькими ионными каналами, и его роли включают модуляцию кальциевого тока L-типа в ответ на концентрации кальция и транспортировку белков, продуцируемых KCNQ1 и тем самым влияя на калиевые токи.[5] Точные механизмы, с помощью которых эти генетические варианты удлиняют интервал QT, остаются неясными.[5]

Таблица причинных генов

ТипOMIMГенПримечания
LQT1192500KCNQ1Кодирует α-субъединицу калиевого канала медленного выпрямителя с задержкой KV7.1 проводящий калиевый ток яKs.[10]
LQT2152427KCNH2Также известен как hERG. Кодирует α-субъединицу калиевого канала быстродействующего выпрямителя KV11.1 проводящий калиевый ток яKr.[10]
LQT3603830SCN5AКодирует α-субъединицу сердечного натриевого канала NaV1.5 проводящий натриевый ток яNa.[10]
LQT4600919ANK2Кодирует анкирин B, который закрепляет ионные каналы в клетке. Спорная истинная связь с удлинением интервала QT.[10]
LQT5176261KCNE1Кодирует MinK, β-субъединицу калиевого канала.[10]
LQT6603796KCNE2Кодирует MiRP1, β-субъединицу калиевого канала.[10]
LQT9611818CAV3Кодирует кавеолин-3, ответственный за формирование мембранных мешочков, известных как кавеолы. Мутации в этом гене могут увеличить поздний натрий. яNa.[10]
LQT10611819SCN4BКодирует β4-субъединицу сердечного натриевого канала.[10]
LQT11611820AKAP9Кодирует белок, связанный с A-киназой, который взаимодействует с KV7.1.[10]
LQT12601017SNTA1Кодирует синтрофин-α1. Мутации в этом гене могут увеличить поздний ток натрия. яNa.[10]
LQT13600734KCNJ5Также известный как GIRK4, кодирует чувствительные к белку G, выпрямляющие внутрь калиевые каналы (Kir3.4), по которым протекает калиевый ток яК (АЧ).[10]
LQT14616247CALM1Кодирует кальмодулин-1, кальций-связывающий белок-мессенджер, который взаимодействует с кальциевым током. яCa (L).[10]
LQT15616249CALM2Кодирует кальмодулин-2, кальций-связывающий белок-мессенджер, который взаимодействует с кальциевым током. яCa (L).[10]
LQT16114183CALM3Кодирует кальмодулин-3, кальций-связывающий белок-мессенджер, который взаимодействует с кальциевым током. яCa (L).[10]

Механизм

KCNE2

При формах Романо-Варда с синдромом удлиненного интервала QT генетические мутации влияют на то, как положительно заряженные ионы, такие как ионы калия, натрия и кальция, переносятся внутрь и из клетки сердца. Многие из этих генов кодируют белки, которые образуют или взаимодействуют с ионные каналы. В сердечной мышце эти ионные каналы играют решающую роль в поддержании нормального ритма сердца. Мутации в любом из этих генов изменяют структуру или функцию каналов, что изменяет поток ионов между клетками, нарушая ионный транспорт изменяет ритм сердца, что приводит к ненормальным ритм сердца характеристика синдрома.[4][14][15][16]

Белок, производимый ANK2 ген гарантирует, что другие белки, особенно ионные каналы, вставлены в клеточная мембрана соответственно. Мутация в гене ANK2, вероятно, изменяет поток ионов между клетками в сердце, что нарушает нормальный ритм сердца и приводит к признакам синдрома Романо-Уорда.[требуется медицинская цитата]

Диагностика

Основная статья: Синдром удлиненного интервала QT [Диагноз]
Нормальный диапазон интервалов QT в нормальной популяции и у пациентов с синдромом Романо-Уорда
Характерные паттерны зубцов T для 3 основных подтипов синдрома Романо-Уорда

Синдром Романо – Уорда в основном диагностируется путем измерения QT интервал с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях. Синдром Романо-Уорда связан с удлинением QTc, хотя в некоторых генетически доказанных случаях синдрома Романо-Уорда это удлинение может быть скрытым, известным как синдром скрытого удлиненного интервала QT.[12] QTc составляет менее 450 мс у 95% нормальных мужчин и менее 460 мсек у 95% нормальных женщин. Синдром Романо-Уорда предполагается, если QTc длиннее этих пороговых значений. Однако, поскольку 5% нормальных людей также попадают в эту категорию, некоторые предлагают пороговые значения 470 и 480 мс для мужчин и женщин соответственно, что соответствует 99-й центили нормальных значений.[12]

Основные подтипы синдрома Романо-Уорда связаны со специфическими особенностями ЭКГ. LQT1 обычно ассоциируется с широким спектром Зубцы Т, тогда как зубцы T в LQT2 зазубрены и имеют меньшую амплитуду, в то время как в LQT3 зубцы T часто появляются поздно, им предшествует длинный изоэлектрический сегмент.[12]

При постановке диагноза следует принимать во внимание другие факторы, выходящие за пределы интервала QT, некоторые из которых были включены в системы оценки, такие как шкала Шварца.[3] Эти факторы включают наличие в анамнезе характерных аномальных сердечных ритмов (Торсад де Пуант), необъяснимые отключения электроэнергии (обморок), и семейный анамнез подтвержденного синдрома LQT. Другие исследования, которые могут предложить диагноз LQT1-формы синдрома Романо-Уорда, включают парадоксальное удлинение интервала QT в ответ на физическую нагрузку (QTc> 470 мс через 2–4 минуты восстановления) или во время искусственной инфузии адреналин (удлинение абсолютного интервала QT> 30 мс при низких дозах адреналина).[12]

Уход

Лечение синдрома Романо-Варда направлено на снижение риска аритмий. Меры образа жизни включают отказ от очень напряженных или соревновательных упражнений.[1] Людям с LQT2-формой синдрома Романо-Уорда следует избегать резких громких звуков, таких как будильник, поскольку они могут вызывать аритмию.[8] Следует немедленно лечить лихорадку парацетамолом.[1] Следует избегать грейпфрутового сока, поскольку он содержит химическое вещество, которое снижает яKr и еще больше удлиняет интервал QT.[1] Лекарства, которые еще больше удлиняют интервал QT Такие как соталол следует избегать, списки которых можно найти в общедоступные онлайн-базы данных.[8]

Бета-блокаторы Такие как пропранолол или же надолол притупляют действие адреналина на сердце и тем самым снижают риск аритмий.[8] Мексилетин, флекаинид и ранолазин уменьшают поздний натриевый ток и особенно полезны при LQT3-форме синдрома Романо-Уорда,[8] и мексилетин также может быть полезен при приеме других подтипов.[17] Добавки калия можно использовать в то время, когда калий теряется, например, при понос или же рвота, но лекарства, которые способствуют удержанию калия, такие как спиронолактон или же амилорид также может потребоваться.[1]

An имплантируемый дефибриллятор, небольшое устройство, которое контролирует сердечный ритм и может автоматически поражение электрическим током для перезапуска сердца, может быть рекомендовано. Эти устройства рекомендуются людям с синдромом Романо-Уорда, у которых произошла остановка сердца или потеря сознания во время приема бета-блокаторов.[8] У тех, у кого рецидивирующие аритмии, несмотря на медикаментозное лечение, назначают симпатическая денервация может использоваться для прерывания нервов, стимулирующих сердце.[8]

Эпидемиология

Синдром Романо – Уорда - наиболее распространенная форма наследственного синдрома удлиненного интервала QT, которым страдает примерно 1 из 7000 человек во всем мире.[нужна цитата]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Tester DJ, Schwartz PJ, Ackerman MJ (2013). Гусак I, Анцелевич С (ред.). Врожденный синдром удлиненного интервала QT. Электрические болезни сердца: Том 1: Основные основы и первичные электрические болезни. Springer London. С. 439–468. Дои:10.1007/978-1-4471-4881-4_27. ISBN 9781447148814.
  2. ^ а б Справка, Дом генетики. «Синдром Романо-Варда». Домашний справочник по генетике. Получено 2017-04-01.
  3. ^ а б Мизусава, Юка; Хори, Минору; Уайльд, Артур AM (2014-01-01). «Генетические и клинические достижения в области врожденного синдрома удлиненного интервала QT». Тираж Журнал. 78 (12): 2827–2833. Дои:10.1253 / circj.CJ-14-0905. PMID 25274057.
  4. ^ а б ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14 - ВСЕ ПРАВА. "Орфанет: синдром Романо Уорда". www.orpha.net. Получено 2017-04-01.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т Bohnen MS, Peng G, Robey SH, Terrenoire C, Iyer V, Sampson KJ, Kass RS (январь 2017 г.). «Молекулярная патофизиология врожденного синдрома удлиненного интервала QT». Physiol. Rev. 97 (1): 89–134. Дои:10.1152 / Physrev.00008.2016. ЧВК 5539372. PMID 27807201.
  6. ^ «Синдром удлиненного интервала QT 1 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS». rarediseases.info.nih.gov. Получено 2018-04-17.
  7. ^ Ольха, Мариэль; Христиане, Имке (1993-01-01). «Синдром удлиненного интервала QT». In Pagon, Roberta A .; Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Уоллес, Стефани Э .; Амемия, Энн; Бин, Лора JH; Bird, Thomas D .; Ледбеттер, Никки; Меффорд, Хизер С. (ред.). GeneReviews. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301308.обновление 2015
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Priori, S. G .; Blomström-Lundqvist, C .; Mazzanti, A .; Blom, N .; Borggrefe, M .; Camm, J .; Elliott, P.M .; Fitzsimons, D .; Hatala, R .; Hindricks, G .; Kirchhof, P .; Kjeldsen, K .; Kuck, K. H .; Эрнандес-Мадрид, А .; Nikolaou, N .; Norekvål, T. M .; Сполдинг, С .; Van Veldhuisen, D. J .; Целевая группа по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и предотвращением внезапной сердечной смерти Европейского общества кардиологов (ESC) (29 августа 2015 г.). «Рекомендации ESC 2015 по ведению пациентов с желудочковой аритмией и предупреждению внезапной сердечной смерти». Europace. 17 (11): 1601–87. Дои:10.1093 / europace / euv319. ISSN 1099-5129. PMID 26318695.
  9. ^ Накадзима Т., Канеко Ю., Курабаяши М. (2015). «Выявление специфических триггеров и провоцирующих факторов фатальных сердечных событий при синдромах наследственной аритмии». Тираж Журнал. 79 (6): 1185–92. Дои:10.1253 / circj.CJ-15-0322. PMID 25925977.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Giudicessi, John R .; Уайльд, Артур А. М .; Акерман, Майкл Дж. (Октябрь 2018 г.). «Генетическая архитектура синдрома удлиненного интервала QT: критическая переоценка». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 28 (7): 453–464. Дои:10.1016 / j.tcm.2018.03.003. ISSN 1873-2615. ЧВК 6590899. PMID 29661707.
  11. ^ Демирбилек Х., Галчева С., Вуралли Д., Аль-Хавага С., Хуссейн К. (май 2019 г.). «Переносчики ионов, каннелопатии и нарушения глюкозы». Int J Mol Sci. 20 (10): 2590. Дои:10.3390 / ijms20102590. ЧВК 6566632. PMID 31137773.
  12. ^ а б c d е ж Джудичесси-младший, Акерман MJ (2013). «Управление врожденным синдромом удлиненного интервала QT на основе генотипа и фенотипа». Курр Пробл Кардиол. 38 (10): 417–455. Дои:10.1016 / j.cpcardiol.2013.08.001. ЧВК 3940076. PMID 24093767.
  13. ^ а б Джудичесси-младший, Уайлд А.А., Акерман М.Дж. (октябрь 2018 г.). «Генетическая архитектура синдрома удлиненного интервала QT: критическая переоценка». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 28 (7): 453–464. Дои:10.1016 / j.tcm.2018.03.003. ЧВК 6590899. PMID 29661707.
  14. ^ «Анкирин 2 ANK2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2017-04-06.
  15. ^ "Регуляторная субъединица 1 калиевого потенциалзависимого канала KCNE1 подсемейства E [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2017-04-06.
  16. ^ "Регуляторная субъединица 2 калиевого потенциалзависимого канала KCNE2 подсемейства E [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2017-04-06.
  17. ^ G, Li; Л. Чжан (ноябрь 2018 г.). «Роль мексилетина в лечении синдрома удлиненного интервала QT». Журнал электрокардиологии. 51 (6): 1061–1065. Дои:10.1016 / j.jelectrocard.2018.08.035. PMID 30497731. Получено 2020-06-01.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы