WikiDer > Dabigatran

Dabigatran
Dabigatranetexilat
Chemische Struktur
Dabigatran
Pharmazeutische Daten
Verfügbarkeit (F)6,5%
StoffwechselbolLeber
Halbwertszeit (t1/2)12-14 Stunden
AusscheidungNieren
Benutzen
ArzneimittelgruppeAntikoagulanzien/Antithrombotika
UnterklasseDirekte Thrombin-Inhibitoren
MarkennamenPradaxa (Europa und USA), Pradax (Kanada)
IndikationenPrävention von venösen Thromboembolien, Prävention von zerebrovaskulären Unfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern
Rezept/RezeptNotwendig
VerwaltungOral
Dosierung75mg, 110mg, 150mg
Risiko im Zusammenhang mit
schwanger katze.C
Stillzeit (Stillen)Nicht empfohlen
FahrkönnenKein Einfluss
AlkoholKeine Einschränkungen
ErnährungKeine Einschränkungen
ÜberdosisKein Gegenmittel verfügbar
Datenbanken
CAS-Nummer211914-51-1, 211915-06-9 (Etexilat)
ATC-CodeB01AE07
PubChem6445226 CID 6445226
ArzneimittelbankDB06695
Pharmakotherapeutischer KompassDabigatran
Chemische Daten
MolekularformelC34huh41Nein7Ö5
IUPAC-NameEthyl 3-{[(2-{[(4-{N'-[(Hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl-1huh-Benzimidazol-5-yl)carbonyl](2-pyridinyl)amino}propanoat
Molmasse471.511; etexilieren 627.734 G/Maulwurf
Portal  Portalsymbol  Medizin
EsculaapNimm es Reservierung medizinischer Informationen beachten.
Bei gesundheitlichen Problemen wenden Sie sich an a Arzt.

Dabigatran (Markennamen (Niederlande und USA) Pradaxa® und Pradax® (Kanada)) ist ein Medizin gehören zur Gruppe der direkten Thrombinhemmer. Im Gegensatz zum Klassiker Antikoagulanzien bis Ende 2015 fehlte es an einem Mittel wie Vitamin K dass die Operation Dock.[1] Das spezifische Gegenmittel, die Idarucizumab, ist jetzt registriert.

Entdeckung und Entwicklung

Im März 2008 wurde die EMA für Dabigatran wurde eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt. Es wurde am 18. September 2008 in den Niederlanden eingeführt.[2] Es wurde entwickelt von Boehringer Ingelheim.

Indikation und Dosierung

Dabigatran ist zunächst als Arzneimittel zur Vorbeugung von venösen thromboembolischen Erkrankungen bei Patienten zugelassen, die sich einer Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben. Es wird in Kapseln mit einer Dosis von 75 mg, 110 mg oder 150 mg verabreicht. Die Standarddosis beträgt 220 mg einmal täglich.[3] Die Kapseln enthalten Weinsäure, welche Substanz kann zum Gemeinsamen beitragen Dyspepsie.

Am 20. April 2011 wurde die Indikation von der niederländischen Arzneimittelbewertungsausschuss verlängert mit der Vorbeugung von Schlaganfall und Embolie bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern ohne Ventilanomalien. Die übliche Dosis beträgt 150 mg 2-mal täglich.[4] Die endgültige Zulassung für diese zweite Indikation erfolgte am 1. August.[5]

Am 6. Juni 2012 hat der CFH der CVZ positiv über die Aufnahme in das Basispaket von Dabigatran in den neuen Indikationen. Die Schlussfolgerung war, dass die Wirksamkeit von Dabigatran bei der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien ausreichend belegt ist.[6]

Das BMJ veröffentlichte am 23. Juli 2014 einen Artikel, dass das Blutungsrisiko stark vom Plasmaspiegel abhängt.[7] Dies würde bedeuten, dass der Plasmaspiegel und damit auch die Dosierung, wie bei traditionellen Arzneimitteln, bei der Entstehung von Nebenwirkungen bei diesem Arzneimittel tatsächlich wichtig sind.

Am 1. August 2015 wurde die Erstattung in den Niederlanden um die Behandlung und Vorbeugung von tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (LE).[8]

Pharmakokinetik

Dabigatran wird verabreicht als Prodrug, das Dabigatranetexilat. Dies wird in der gezeigt Leber und der Blutplasma geteilt durch Hydrolyse im aktiven Dabigatran. das Absolute biologische Verfügbarkeit beträgt 6,5 %.[9] Nach der Verabreichung steigt die Plasmakonzentration schnell an. Die maximale Konzentration wird innerhalb von 2 Stunden erreicht. Nahrung verzögert die Aufnahme von Dabigatran. Dabigatran bindet zu 35% Albumin. Es Verteilungsvolumen beträgt 0,8-1,0 l/kg. Dabigatran wird in der Leber glukuronidiert. Die Umwandlungsprodukte sind pharmakologisch aktiv. Dabigatran wird jedoch unverändert ausgeschieden, da Glucuronidierungsprodukte instabil sind und spontan hydrolysieren können. Das Beseitigunghalbes Leben beträgt 12-14 Stunden nach Mehrfachdosen. Dabigatran ist 85% durch die Nieren über die Urin abgesondert.

Pharmakodynamik

Dabigatran hemmt Thrombin konkurrenzfähig und reversibel. Es ist aktiv in der Blutplasma. Durch Hemmung von Thrombin verhindert, dass Fibrinogen in Fibrin umgewandelt wird. Dies verringert das Risiko, ein Blutgerinnsel zu entwickeln.

Kontraindikationen

  • Patienten mit einer künstlichen Herzklappe.
  • Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).[10]
  • Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung mit reduzierter Lebenserwartung.
  • Läsion mit signifikantem Potenzial für schwere Blutungen und aktive, klinisch signifikante Blutungen.
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien.
  • Gleichzeitige Behandlung mit systemischen, Ciclosporin, Itraconazol, Tacrolimus und Dronedaron.

Sicherheit und Interaktionen

Kontraindikationen für die Anwendung von Dabigatran sind schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist laut Warnung der Europäischen Arzneimittelbehörde vom 2. November 2011 eine absolute Kontraindikation.[11] Weitere Kontraindikationen sind aktive, klinisch signifikante Blutungen,[12] Organläsionen mit Blutungsrisiko, spontane oder pharmakologisch beeinträchtigte Hämostase, eingeschränkte Leberfunktion oder Lebererkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie das Überleben beeinträchtigen, gleichzeitige Behandlung mit systemischen Ketoconazol, Cyclosporin, Itraconazol und Tacrolimus.

Die Anwendung von Dabigatran während der Schwangerschaft oder Stillzeit wird nicht empfohlen.

Dabigatran kann interagieren mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Chinidin, Amiodaron, verapamil, Clarithromycin[13] und Ketoconazol, was zu höheren Spiegeln führt. Niedrigere Werte sind auf die P-Glykoprotein-Induktoren zurückzuführen rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin. Häufige Nebenwirkungen sind Blutungen und Anämie. Obwohl leider nur die Wechselwirkung mit Rifampicin klinisch belegt ist, wird analog auch vor der Wechselwirkung mit den oben genannten Substanzen gewarnt.[14]

Auch für Langzeit-Aspirin[15] und die Verwendung von NSAR wird im Registrierungstext gewarnt.[16][17]

Die FDA berichtete am 2.11.2012, dass sie 2 geplante Sicherheitsstudien durchführt, die Datenbankrecherche jedoch noch keine Hinweise darauf gefunden hat, dass das Blutungsrisiko bei Dabigatran höher ist als bei den aktuellen Antikoagulanzien.[18]

Säureformulierung Dabigatran und begleitende Nebenwirkungen

Um eine gleichmäßige Resorption zu erreichen, enthalten Dabigatran-Kapseln das Dabigatranetexilat, das Prodrug, als Pellets mit einem Kern von Weinsäure. Dies hat in den Niederlanden zu 7 Fällen von Ösophagusbeschwerden geführt, davon 2 dokumentierte Fälle von Ösophagitis.[19] Diese Nebenwirkung kann später zu Magenblutungen führen, wie bereits in der Packungsbeilage erwähnt. Die gleichzeitige Verwendung von a Protonenpumpenhemmer wird daher empfohlen.

Das Nebenwirkungszentrum Lareb schlägt daher folgende Einnahmevorschrift vor:

"Schlucken Sie die Tablette im Ganzen mit einem vollen Glas klarem Leitungswasser, während der Patient nach der Einnahme die nächsten 30 Minuten nicht liegen sollte.”

Gegenmittel

Bis Oktober 2015 war kein spezifisches Antidot gegen Dabigatran registriert worden. Dies steht im Gegensatz zum Klassiker Cumarin-Derivate, die angedockt werden von Vitamin K. Bei Blutungskomplikationen sollte die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung festgestellt werden.[20][21] Die Langzeitwirkungen von Dabigatran sind wie bei jedem neuen Medikament unbekannt.[10]

Im Jahr 2014 wurde eine Phase-III-Studie mit einem spezifischen Antidot für Dabigatranetxilat, dem Idarucizumab.[22] Im April 2015 wurde in den USA und in Europa eine beschleunigte Registrierung beantragt.[23][24][25] Die Registrierung in den USA erfolgte am 16. Oktober 2015.[26] Europa registriert am 20. November 2015.

Warnungen und Klagen nach der Registrierung

Am 2. November 2011 gaben die europäischen Zulassungsbehörden eine Warnung heraus. Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist eine absolute Kontraindikation. Die Zulassungsbehörden haben am 18. November 2011 vor dem Auftreten tödlicher Blutungen gewarnt.[12] Es gibt nun auch Hinweise auf eine größere Chance auf Herzattacke.[27][28] In den USA wurden 2011 542 Todesfälle mit dem Medikament in Verbindung gebracht.[29] Am 17. Dezember 2012 hat die MEB im Auftrag der EMA eine offizielle Kontraindikation für Patienten mit einer künstlichen Herzklappe ausgestellt.[30][31] Am 20. Dezember 2012 warnte auch die FDA eindringlich davor, das Medikament bei Patienten mit diesen Herzklappen zu verwenden.[32] Am 28. Juni 2013 reagierte die MEB auf die Meldungen über Magenblutungen.[33] Am 28. August 2013 wurden parlamentarische Anfragen zu Blutungen beantwortet.[34]Am 11. September 2013 forderte die MEB die Kontraindikationen der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) genau im Auge zu behalten. Es geht um die Ressourcen apixaban (Eliquis), Dabigatranetexilat (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto). Die Verschreiber dieser Arzneimittel wurden daher von den zuständigen Unternehmen darauf hingewiesen, dass das Blutungsrisiko bei jedem einzelnen Patienten berücksichtigt werden muss.[35]

In den USA hat die Kanzlei im Mai 2014 die ersten 400 Klagen über 650 Millionen US-Dollar beigelegt.[36][37]

Die Nebenwirkungen von Dabigatran hängen vom Plasmaspiegel ab, daher scheint es ratsam, sie zu messen.[7]

Registrierung in den Niederlanden Lareb die (tödlichen) Nebenwirkungen der 3 neuen Antikoagulanzien.[38][39][40]

Am 17. Juni 2016 stellte das IGZ fest, dass die Tabletten außerhalb des Schutzblisters, beispielsweise in geteilten Schachteln, gelagert werden. Als Ergebnis kann sich die Wirkung aufgrund der Einwirkung von Feuchtigkeit verschlechtern. Die MEB ordnete daraufhin an, dass die Tabletten maximal 6 Stunden außerhalb der Schutzblister aufbewahrt werden dürfen.[41][42]

Ausweitung der Erstattung in den Niederlanden

Am 12. Mai 2012 wurde eine Stellungnahme der Gesundheitsrat.[43] Ab 1. Dezember 2012[44] der Anspruch auf Dabigatran wurde auf die lebenslange Indikation bei Vorhofflimmern ausgeweitet.[45][46] Dabei wird täglich geschluckt, ohne die Blutwerte zu kontrollieren. Paradoxerweise nennt der Minister das Fehlen einer intensiven Betreuung als Vorteil. Inzwischen haben parlamentarische Anfragen eine Blutspiegelbestimmung gefordert.[47] In der Zwischenzeit wird dem Verbraucher der Preis ohne Abzug über den Selbstbehalt in Rechnung gestellt, wobei der Mengenrabatt fließt in die Kasse der Krankenkasse.[48] In den ersten Monaten des Jahres 2013 blieb der Umsatz in den Niederlanden weit hinter den Prognosen zurück.[49] Die Preisvereinbarungen bleiben bis 2016 geheim. 2013 waren zum Jahresende 16.000 chronische NOAC-Nutzer bekannt.[50] Die Preisabsprachen bleiben bis 2016 geheim, aber aufgrund des geringen Umsatzes wird sich die Pharmaindustrie mit dieser Geheimabsprache begnügen.[51][52][53]

2016 durften auch Hausärzte diese Art von Medikamenten verschreiben. Die Zahl der Nutzer war auf 150.000 gestiegen. Die Zahl der Konsumenten von Vitamin-K-Antagonisten ging auf 420.000 zurück.[54]