WikiDer > Эндотелин 2 - Википедия
Эндотелин 2 (ЕТ-2) представляет собой белок, кодируемый EDN2 ген в людях. Впервые он был обнаружен в 1988 году Янагисавой и его командой.[5] и принадлежит семье из трех человек эндотелин пептид изоформы (ET-1, ET-2, ET-3), которые сужают кровеносные сосуды. ЕТ-2 кодируется генами на отдельных хромосомы к его изоформам и в основном продуцируется в сосудистых тканях. эндотелиальные клетки почек, плаценты, матки, сердца, центральной нервной системы и кишечника.[6] Он попадает в кровь животных и людей на уровнях от 0,3 до 3 пг / мл.[7] ET-2 действует путем привязки к двум разным Рецепторы, сопряженные с G-белком (GCPR), рецептор эндотелина А (EDNRA) и рецептор эндотелина B (ЕДНРБ).[8]
Функция
Поскольку ЕТ-2 имеет очень похожий гомология к ЕТ-1, отличаясь только двумя аминокислоты (с Trp6 и Leu7 вместо Leu6 и Met7[7]) часто предполагалось, что два эндотелина сходны по пути синтеза и механизму действия.[9] Поскольку ET-1 присутствует в организме в изобилии, в то время как ET-2 практически не обнаруживается, ET-1 было более удобным для исследования, это предположение означает, что ET-2 относительно недостаточно изучен. Точно так же ограниченные исследования были проведены с использованием VIC, a вазоактивный кишечный пептид и пептид, эквивалентный ЕТ-2, у мышей.[7]
Тем не менее, данные недавних исследований указывают на различные роли и особенности ET-2. В отличие от других эндотелинов, ЕТ-2 нокаутировать мыши (с глобально удаленным геном EDN2 из их генетического кода) имеют задержку роста, гипогликемию, гипотермию и кетонемию, что приводит к ранней смертности. Эти различия между ЕТ-1 и ЕТ-2 могут быть связаны с различной экспрессией генов и синтезом разных пептидов посредством ферменты, превращающие эндотелин (ECE).[7]
ЕТ-2 - мощный сосудосуживающее средство и был вовлечен в физиологию яичников, а также в сердечные заболевания, иммунология, и раковые образования.[7]
Клиническое значение
Разрыв фолликула яичника
Овуляция происходит примерно на 14-й день жизни человека менструальный цикл и относится к высвобождению яйца, характеризующемуся разрывом преовуляторной фолликул яичника. Этот процесс обусловлен изменениями регулируемой эстрогеном обратной связи гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось, что привело к всплеску Лютеинизирующий гормон который вызывает разрыв фолликулов. [10] Для овуляции существует сложный молекулярный диалог, который включает скоординированную экспрессию многих ключевых белков, включая ЕТ-2.[11]
Внутри фолликула экспрессия ЕТ-2 ограничена группой продуцирующих стероиды. стромальные клетки называется клетки гранулезы, где его продукция кратковременно достигает пика на последних стадиях перед овуляцией (периовуляторная стадия). У мышей наблюдается выброс ЕТ-2 примерно за два часа до овуляции, который, как полагают, действует как одна из движущих сил разрыва фолликулов. Большая часть нашего нынешнего понимания ET-2 и его роли во время овуляции пришла из экспериментов на моделях грызунов. Тем не менее, есть некоторые межвидовые различия, с резкими различиями, выявленными между мышами и коровами. яичник.[7]
Механизмы, лежащие в основе разрыва фолликула, вызванного ЕТ-2, обсуждаются, при этом большинство теорий предполагает механический путь сокращения. Предполагается, что ЕТ-2 действует на фолликул, связываясь и стимулируя EDNRA, который конститутивно экспрессируется на внешнем слое клетки тека (другой тип стромальных клеток, продуцирующих стероиды). Это вызывает гладкомышечные клетки окружающие яичник для сокращения.[11] Этот слой гладких мышц инкапсулирует яичник, но отсутствует в том месте, где ооцит удаляется, создавая область низкого поверхностного натяжения, которая ослабляет стенку фолликула и способствует высвобождению яйцеклетки.[7]
ЕТ-2 также связывается и активирует EDNRB, который конститутивно экспрессируется клетками гранулезы и внутренней тканью. Существует противоречие относительно роли передачи сигналов ЕТ-2 на этот рецептор. Некоторые исследования предполагают, что активация EDNRB с помощью ET-2 регулирует разрыв фолликула за счет антагонистических эффектов стимуляции EDNRA. В качестве альтернативы EDNRB может способствовать разрыву фолликулов, вызывая оксид азота сигнализация. Это приводит к местным расширение сосудов, способствуя повышению давления фолликулярной жидкости в периовуляторной фазе.[11]
Сердечно-сосудистая система
ЕТ-2, как и ЕТ-1, играет роль в модуляции сосудистого тонуса.[7] Это может иметь значение для контроля артериального давления. Конкретный EDN2 полиморфизм генов был соотнесен с эссенциальная гипертензия альтернативные исследования показали связь между некоторыми редкими полиморфизмами ЕТ-2 и более низким диастолическим артериальным давлением.[7] В исследованиях на грызунах было показано, что ген ЕТ-2 совпадает с кровяным давлением; потенциальная причина для ссылки.[12]
Однако трансгенные крысы, экспрессирующие ген ЕТ-2 человека под контролем эндотелина человека промотор являются нормотензивными (артериальное давление в пределах нормы), несмотря на эти исследования, предполагающие, что сверхэкспрессия ЕТ-2 приводит к гломерулосклероз.[7][12] Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования роли ЕТ-2 в артериальном давлении.
Как сильный позитив инотроп, эндотелин-2 влияет на миокард человека, и по этой причине было показано, что антагонисты эндотелина-2 улучшают переносимость физической нагрузки и ингибируют клиническое ухудшение легочная гипертония.[7] ЕТ-2 демонстрирует положительный хронотропный и проаритмический последствия. Исследование показало значительную связь определенного полиморфизма гена EDN2 с увеличением частоты встречаемости мерцательная аритмия у пациентов с гипертрофическая кардиомиопатия.[12] В целом, данные свидетельствуют о том, что ЕТ-2 может модулировать тонус сосудов, морфологию тканей и ремоделирование.[12]
Инвазия опухолевых клеток груди
Поскольку сообщения об увеличении экспрессии ЕТ-2 у человека рак молочной железы (2002), растет интерес к ЕТ-2 при раке. патогенез.[7] Повышена экспрессия «оси эндотелина», состоящей из 21 аминокислотного пептида (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3), двух GPCR и двух активирующих пептидаз в инвазивный рак груди.[13] Эта повышенная экспрессия не наблюдается в неинвазивных тканях.[13] Это дополнительно подтверждается наблюдениями пациента. биопсия, экспрессия эндотелина специфически связана с областями опухоль которые являются инвазивными и чаще встречаются в целых опухолях с лимфоваскулярной инвазией (то есть инвазией раковых клеток в лимфатическую систему).[13]
В пробирке, когда клеточные линии опухоли груди с эндотелинами стимулируются, фенотип становится инвазивным.[13] Инвазия через искусственную мембрану может быть стимулирована, особенно при совместном культивировании в присутствии макрофаги.[13] Связь между эндотелинами, плохим прогнозом и инвазией предполагает, что ось эндотелина является интересной терапевтической мишенью для лечения инвазивного рака груди.[13]
Опухоль груди микросреда особенно гипоксический что позволяет ему модулировать экспрессию многочисленных «проопухолевых» генов, включая эндотелины. Эта гипоксическая среда может воспроизводиться in vitro, что приводит к увеличению экспрессии ЕТ-2 клетками опухоли груди.[13] Эта повышенная экспрессия ЕТ-2 обеспечивает опухоль автокринный защита от гипоксии апоптоз позволяя рост опухоли.[13] Дальнейшие исследования с использованием мышей с опухолями груди в условиях гипоксии показали, что добавление ЕТ-2 увеличивало выживаемость опухолевых клеток, предполагая, что повышенная регуляция ЕТ-2 в гипоксических опухолях может объяснять повышенный инвазивный потенциал и худший прогноз, чем у их хорошо оксигенированных аналогов.[7]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000127129 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028635 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Янагисава М., Курихара Х., Кимура С., Томобе Ю., Кобаяси М., Мицуи Ю. и др. (Март 1988 г.). «Новый мощный вазоконстрикторный пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов». Природа. 332 (6163): 411–5. Bibcode:1988Натура.332..411л. Дои:10.1038 / 332411a0. PMID 2451132. S2CID 4308549.
- ^ «Endothelin 2 - обзор | Темы ScienceDirect». www.sciencedirect.com. Получено 2020-09-30.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Линг Л., Магуайр Дж. Дж., Давенпорт А. П. (январь 2013 г.). «Эндотелин-2, забытая изоформа: новая роль в сердечно-сосудистой системе, развитии яичников, иммунологии и раке». Британский журнал фармакологии. 168 (2): 283–95. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01786.x. ЧВК 3572556. PMID 22118774.
- ^ Накас-Ичиндич Э., Засирагич А., Хадзович А., Авдагич Н. (июль 2004 г.). «Эндотелин в здоровье и болезни». Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук. 4 (3): 31–4. Дои:10.17305 / bjbms.2004.3381. ЧВК 7245481. PMID 15629009.
- ^ Бинз Н., Ракоци Е.П., Али Рахман И.С., Вагаджа Н.Н., Лай К.М. (02.08.2016). Кнут С (ред.). «Биомаркеры диабетической ретинопатии - может ли эндотелин 2 быть частью ответа?». PLOS ONE. 11 (8): e0160442. Bibcode:2016PLoSO..1160442B. Дои:10.1371 / journal.pone.0160442. ЧВК 4970817. PMID 27482904.
- ^ Робкер Р.Л., Хеннебольд Д.Д., Рассел Д.Л. (сентябрь 2018 г.). «Координация овуляции и созревания ооцитов: хорошее яйцо в нужное время». Эндокринология. 159 (9): 3209–3218. Дои:10.1210 / en.2018-00485. ЧВК 6456964. PMID 30010832.
- ^ а б c Ко К., Мейдан Р., Бриджес П.Дж. (октябрь 2012 г.). «Почему два эндотелина и два рецептора для овуляции и лютеиновой регуляции?». Науки о жизни. 91 (13–14): 501–6. Дои:10.1016 / j.lfs.2012.05.010. PMID 22677434.
- ^ а б c d Кремер Б.К., Иттнер К.П., Бейер М.Э., Хоффмайстер Н.М., Риггер Г.А. (01.11.1997). «Сердечно-сосудистые и миокардиальные эффекты эндотелина». Журнал молекулярной медицины. 75 (11–12): 886–90. Дои:10.1007 / s001090050180. PMID 9428621. S2CID 8300313.
- ^ а б c d е ж грамм час Гримшоу MJ (май 2005 г.). «Эндотелины в инвазии клеток опухоли груди». Письма о раке. 222 (2): 129–38. Дои:10.1016 / j.canlet.2004.08.029. PMID 15863261.
дальнейшее чтение
- Арджоманд-Нахад Ф, Ландт О, Штангл К., Дифенбах К., Корни I (2006). «Пятнадцать полиморфизмов в эндотелине-1, эндотелине-2 и рецепторе эндотелина-A, генотипированных с помощью четырех дуплексных анализов и семи простых анализов на LightCycler с использованием гибридизационных зондов». Клиническая химия и лабораторная медицина. 44 (8): 929–32. Дои:10.1515 / CCLM.2006.180. PMID 16879056. S2CID 427362.
- Рикман К.К., Моркен Н.Х., Уайт М.Дж., Велес Д.Р., Менон Р., Фортунато С.Дж. и др. (Февраль 2010 г.). «Генетические ассоциации матери и плода PTGER3 и PON1 с преждевременными родами». PLOS ONE. 5 (2): e9040. Bibcode:2010PLoSO ... 5.9040R. Дои:10.1371 / journal.pone.0009040. ЧВК 2815792. PMID 20140262.
- Димоулиос П., Колиос Г., Нотас Г., Матрелла Е., Ксидакис С., Кулентаки М. и др. (Февраль 2005 г.). «Урсодезоксихолевая кислота снижает повышенный уровень циркулирующего эндотелина 2 при первичном билиарном циррозе». Пищевая фармакология и терапия. 21 (3): 227–34. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2005.02307.x. PMID 15691296. S2CID 23611082.
- Менон Р., Пирс Б., Велес Д. Р., Мериалди М., Уильямс С. М., Фортунато С. Дж., Торсен П. (июнь 2009 г.). «Расовое неравенство в патофизиологических путях преждевременных родов на основе генетических вариантов». Репродуктивная биология и эндокринология. 7: 62. Дои:10.1186/1477-7827-7-62. ЧВК 2714850. PMID 19527514.
- Котакэ-Нара Э, Сайда К. (февраль 2006 г.). «Эндотелин-2 / вазоактивный кишечник: регуляция экспрессии с помощью активных форм кислорода, индуцированных CoCl2, и биологическая активность, включая рост нейритов в клетках PC12». Журнал ScienceWorld. 6: 176–86. Дои:10.1100 / tsw.2006.37. ЧВК 5917238. PMID 16493522.
- Паулино Е.С., Стейл А.А., Янкар С. (июль 2006 г.). «Влияние эндотелинов на активацию нейтрофилов человека иммунными комплексами». Международная иммунофармакология. 6 (7): 1119–25. Дои:10.1016 / j.intimp.2006.01.022. PMID 16714215.
- Велес Д.Р., Фортунато С.Дж., Торсен П., Ломбарди С.Дж., Уильямс С.М., Менон Р. (сентябрь 2008 г.). «Преждевременные роды у кавказцев связаны с вариантами генов путей коагуляции и воспаления». PLOS ONE. 3 (9): e3283. Bibcode:2008PLoSO ... 3,3283 В. Дои:10.1371 / journal.pone.0003283. ЧВК 2553267. PMID 18818748.
- Дагл Дж. М., Лепп Н. Т., Купер М. Э., Шаа К.Л., Келси К.Дж., Орр К.Л. и др. (Апрель 2009 г.). «Определение генетической предрасположенности к открытому артериальному протоку у недоношенных детей». Педиатрия. 123 (4): 1116–23. Дои:10.1542 / педс.2008-0313. ЧВК 2734952. PMID 19336370.
- Wiesmann F, Veeck J, Galm O, Hartmann A, Esteller M, Knüchel R, Dahl E (2009). «Частая потеря экспрессии эндотелина-3 (EDN3) из-за эпигенетической инактивации при раке груди человека». Исследование рака груди. 11 (3): R34. Дои:10.1186 / bcr2319. ЧВК 2716502. PMID 19527488.
- Мейдан Р., Леви Н. (декабрь 2007 г.). «Сеть эндотелина яичников: развивающаяся история». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 18 (10): 379–85. Дои:10.1016 / j.tem.2007.09.002. PMID 17997104. S2CID 44415810.
- Талмуд П.Дж., Дренос Ф., Шах С., Шах Т., Палмен Дж., Верзилли С. и др. (Ноябрь 2009 г.). «Генноцентрические ассоциативные сигналы липидов и аполипопротеинов, идентифицированные с помощью HumanCVD BeadChip». Американский журнал генетики человека. 85 (5): 628–42. Дои:10.1016 / j.ajhg.2009.10.014. ЧВК 2775832. PMID 19913121.
- Rebourcet R, Mignot TM, Роберт Б., Ферре Ф. (2004). «Подавление эндотелина-2 происходит параллельно с антипролиферативным действием диметилсульфоксида в линии клеток хориокарциномы человека BeWO». Клеточная и молекулярная биология. 50 Интернет-паб: OL701-12. PMID 15619356.
- Нагай Т., Огимото А., Окаяма Х., Оцука Т., Шигемацу Й., Хамада М. и др. (Декабрь 2007 г.). «Полиморфизм A985G гена эндотелина-2 и фибрилляция предсердий у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией». Тираж Журнал. 71 (12): 1932–6. Дои:10.1253 / circj.71.1932. PMID 18037749.
- Велес Д. Р., Фортунато С., Торсен П., Ломбарди С. Дж., Уильямс С. М., Менон Р. (февраль 2009 г.). «Самопроизвольные преждевременные роды у афроамериканцев связаны с инфекцией и вариантами гена воспалительного ответа». Американский журнал акушерства и гинекологии. 200 (2): 209.e1–27. Дои:10.1016 / j.ajog.2008.08.051. ЧВК 4829203. PMID 19019335.
- Гримшоу MJ, Hagemann T., Ayhan A, Gillett CE, Binder C, Balkwill FR (апрель 2004 г.). «Роль эндотелина-2 и его рецепторов в инвазии клеток опухоли груди». Исследования рака. 64 (7): 2461–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-03-1069. PMID 15059899.
- Довал Л., Провитера П., Скарлата С. (август 2006 г.). «Стабильная ассоциация между G альфа (q) и фосфолипазой С бета 1 в живых клетках». Журнал биологической химии. 281 (33): 23999–4014. Дои:10.1074 / jbc.M512330200. PMID 16754659.
- Сан DJ, Лю И, Лу Д.К., Ким В., Ли Дж. Х., Мейнард Дж., Дейссерот А. (июль 2007 г.). «Уровни фактора роста эндотелина-3 снизились при раке шейки матки по сравнению с нормальными эпителиальными клетками шейки матки». Патология человека. 38 (7): 1047–56. Дои:10.1016 / j.humpath.2006.12.015. PMID 17445867.
- Дарра Р., Маккоун Э., О'Коннор С., Роджерс К., Генатоссио А., Макнамара С. и др. (Март 2010 г.). «Варианты EDNRA связаны с уровнями мРНК гладких мышц, скоростью пролиферации клеток и тяжестью кистозного фиброза легких». Физиологическая геномика. 41 (1): 71–7. Дои:10.1152 / физиолгеномика.00185.2009. ЧВК 2841492. PMID 20028935.
- Бейли С.Д., Се С., До Р., Монпети А., Диаз Р., Мохан В. и др. (Октябрь 2010 г.). «Вариация локуса NFATC2 увеличивает риск отека, вызванного тиазолидиндионом, в исследовании« Оценка снижения диабета с применением рамиприла и розиглитазона »(DREAM)». Уход за диабетом. 33 (10): 2250–3. Дои:10.2337 / dc10-0452. ЧВК 2945168. PMID 20628086.
- Давенпорт А.П., Хайндман К.А., Дхаун Н., Саутан С., Кохан Д.Е., Поллок Дж. С. и др. (Апрель 2016 г.). «Эндотелин». Фармакологические обзоры. 68 (2): 357–418. Дои:10.1124 / пр.115.011833. ЧВК 4815360. PMID 26956245.
 | Эта статья о ген на хромосома человека 1 это заглушка. Вы можете помочь Википедии расширяя это. |