WikiDer > Кайтоцефалин - Википедия

Kaitocephalin - Wikipedia
Кайтоцефалин
Kaitocephalin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(5р)-2-[(1S,2р) -2-амино-2-карбокси-1-гидроксиэтил] -5 - {(2S) -2-карбокси-2 - [(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил) амино] этил} -L-пролин
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ChemSpider
UNII
Характеристики
C18ЧАС21Cl2N3О9
Молярная масса494.28 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Кайтоцефалин неселективный ионотропный рецептор глутамата антагонист, что означает, что он блокирует действие нейромедиатора глутамат. Производится грибок Eupenicillium shearii. Хотя аналогичные молекулы были произведены синтетически, кайтоцефалин является единственным известным естественным антагонистом рецептора глутамата.[1][2] Есть некоторые свидетельства того, что кайтоцефалин может защищать мозг и центральную нервную систему, поэтому говорят, что он нейропротекторный характеристики. Кайтоцефалин защищает нейроны, подавляя эксайтотоксичность, механизм, который вызывает гибель клеток из-за перегрузки нейронов глутаматом.[3] Из-за этого он представляет интерес как потенциальный каркас для разработки лекарств. Лекарства на основе кайтоцефалина могут быть полезны при лечении неврологических состояний, включая Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), и Инсульт.[4]

Синтез

Кайтоцефалин был первоначально выделен в 1997 г. Eupenicillium shearii,[5] грибок того же рода, что и те, которые производят пенициллин.[6] Его абсолютная конфигурация была определена в 2001 году. Из-за небольшого количества доступного кайтоцефалина его абсолютная структура не была определена путем химического разложения. Вместо, ЯМР-спектроскопия проводился на производных кайтоцефалина. Другие методы, используемые для определения его абсолютной конфигурации, включают Метод Мошера и NOESY.[7]

Лишь небольшое количество кайтоцефалина вырабатывается естественным путем, что делает его привлекательной мишенью для синтеза.[8] На сегодняшний день семь исследовательских групп сообщили о девяти синтезах. Первый синтез был выполнен в 2001 году группой из Токийского университета.[9] Кроме того, три взаимосвязь структура-деятельность (SAR) были проведены исследования кайтоцефалина.[10] Новые механизмы реакции использовались по крайней мере в двух синтезах, включая оригинальный синтез в 2001 году. Ключевым этапом в этом синтезе была реакция нитрон и алкилгалогенид с цинком в водном растворе и под обработка ультразвуком. Эта реакция позволила стереоселективный образование связи C-C, гарантирующее правильную абсолютную конфигурацию продукта.

Еще одна новая реакция была обнаружена группой в Калифорнийский университет в Ирвине в 2007 г. Сформировать кайтоцефалин пирролидин core была обнаружена стереоконвергентная реакция циклизации. Смесь анти и син изомеры, которые подвергаются этой реакции, будут способствовать транс продукт, независимо от используемых исходных соотношений. Это устраняет необходимость в дополнительном хиральный реагент для получения желаемой стереохимии. Механизм этой циклизации еще не изучен. Трудности в синтезе включают образование замещенного пирролидинового ядра, включение C2 и C9 аминокислоты, а образование C3 и C4 стереоцентры.

Механизм действия

Кайтоцефалин действует, подавляя рецепторы глутамата. Глутамат является самым распространенным нейротрансмиттером в нервной системе позвоночных и участвует в обучении, памяти и нейропластичность.[11] Это возбуждающий нейромедиатор, поэтому связывание глутамата с его рецепторами увеличивает поток ионов через постсинаптическую мембрану. Избыток глутамата может привести к гибели клеток и неврологическому повреждению из-за явления, называемого эксайтотоксичность. Эксайтотоксичность возникает, когда приток ионов кальция создает петлю положительной обратной связи, приводящую к разрушению клеточной мембраны и апоптоз. Этот процесс является частью ишемический каскад, когда низкое кровоснабжение (ишемия) вызывает ряд событий, ведущих к гибели клеток; это механизм, с помощью которого удары вызвать повреждение головного мозга. Высокий уровень глутамата также был связан с дегенерацией нейронов, наблюдаемой в Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, и эпилепсия.[12]

Рецепторы глутамата классифицируются как метаботропный или же ионотропный. Ионотропные рецепторы подразделяются на NMDA, AMPA, и каинат рецепторы.[13] Кайтоцефалин - сильнодействующий конкурентный антагонист рецепторов NMDA и AMPA, хотя он имеет более сильное сродство к рецепторам NMDA. Кайтоцефалина IC50 для рецепторов NMDA составляет около 75 нМ, а его IC50 для рецепторов AMPA - 200-600 нМ.[14] Он также является слабым ингибитором каинатных рецепторов с IC50 около 100 мкМ. Поскольку ишемический каскад включает чрезмерную стимуляцию рецепторов NMDA и AMPA, кайтоцефалин может подавлять этот процесс, придавая ему нейрозащитные свойства. Это делает его привлекательной отправной точкой для разработки методов лечения неврологических состояний, включая болезнь Альцгеймера, ALS, Болезнь Паркинсона, эпилепсия и инсульт.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Риши Г. Васвани и А. Ричард Чемберлин, "Стереоконтролируемый полный синтез (-) - Кайтоцефалина", J. Org. Chem. 73 (2008): 1661-1681
  2. ^ Ахмед Х. Ахмед и др., «Структура кайтоцефалина, связанного с лиганд-связывающим доменом (S) -α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPA) / рецептора глутамата, GluA2» , J. Biol. Chem. 287 (2012): 41007-41013
  3. ^ Йоко Ясуно и др., «(7S) -Кайтоцефалин как мощный селективный лиганд рецептора NMDA», Орг. Biomol. Chem. 14 (2016): 1206-1210
  4. ^ Филип Гарнер и др., «Краткий [C + NC + CC] синтез каитоцефалина, обеспечивающий связывание», Chem. Commun. 50 (2014): 4908-4910
  5. ^ Вончул Ли, Джу-Хак Юн и Сон Хо Канг, «Полный синтез (-) - кайтоцефалина», Chem. Commun. 49 (2013): 5231-5233
  6. ^ Амелия К. Столк и Де Б. Скотт, "Исследования рода Eupenicillium Ludwig", Persoonia 4 (1967): 391-405
  7. ^ Хироюки Кобаяши и др., "Абсолютная конфигурация нового антагониста глутаматных рецепторов кайтоцефалина", Буквы Тетраэдра 42 (2001): 4021-4023
  8. ^ Кейсуке Такахаши и др., «Полный синтез (-) - кайтоцефалина на основе Rh-катализируемого аминирования C-H», Орг. Lett. 14 (2012): 1644-1647
  9. ^ Хиденори Ватанабе и др., «Первый синтез кайтоцефалина на основе пересмотра структуры», Буквы Тетраэдра 43 (2002): 861-864
  10. ^ Йоко Ясуно и др., "Исследование взаимосвязи структура-активность в положении C9 кайтоцефалина", Биоорг. Med. Chem. Lett. 26 (2016): 3543-3546
  11. ^ Масанори Кавасаки и др., «Полный синтез (-) - Кайтоцефалина», Органические буквы 7 (2005): 4165-4167
  12. ^ Михал Шварц и др., «Защитный аутоиммунитет против внутреннего врага: борьба с токсичностью глутамата», Тенденции в неврологии 26 (2003): 297-302
  13. ^ Кадзуо Шин-я, «Новые противоопухолевые и нейропротективные вещества, обнаруженные с помощью характерных скринингов, основанных на конкретных молекулярных мишенях», Biosci. Biotechnol. Biochem. 69 (2005): 867-872
  14. ^ Агенор Лимон и др., «Антагонизм кайтоцефалина глутаматных рецепторов, выраженный в Xenopus Ооциты », ACS Chem. Neurosci. 1 (2010): 175-181
  15. ^ Риши Г. Васвани и др., «Дизайн, синтез и биологическая оценка каркаса для лигандов iGluR на основе структуры (-) - кайтоцефалина», Биоорг. Med. Chem. Lett. 19 (2009): 132-135