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Maitotoxine
Maitotoxin
Strukturformel und Molekülmodell
Strukturformel von Maitotoxin
Molekülmodell von Maitotoxin
Allgemeines
MolekularformelC164huh256Nach dem2Ö68so2
Andere NamenMTX
Molmasse3422 G/Maulwurf
CAS-Nummer59392-53-9
LD50 (Mäuse)5·10−8 mg/kg
Physikalische Eigenschaften
AggregatzustandFest
Farbefarblos
Wenn nicht anders angegeben normale Bedingungen gebraucht (298.15k oder 25 °C, 1 Bar).
Portal  Portalsymbol  Chemie

Maitotoxin (MTX) ist a gif das findet sich in Ctenochaetus striatus (eine Fischart) und in Gambiers Toxicus (ein geißeln). Es ist einer der giftigsten natürlich vorkommenden Stoffe und der größte nicht-Protein- und nicht-Polysaccharid-Molekül von einem Organismus produziert. Forscher vermuten, dass die Fische erst durch den Verzehr der Flagellaten giftig werden.

Das Toxin beeinflusst die Wirkung von Ca2 Kanäle in Zellen. Dies beeinflusst kalziumabhängige Prozesse wie die Freisetzung von Hormone und Neurotransmitter, die Stimulierung des Phosphoinosidabbaus und der Kontraktion von glattes Muskelgewebe.

Struktur und Reaktivität

Maitotoxin ist ein amorph, farblose Substanz mit a Molmasse von 3.422 kDa und die chemische Formel C164huh256Ö68so2Nach dem2. Die Struktur selbst besteht aus einem C142–Kohlenstoffkette ersetzt durch 21 Methylgruppen, 1 Methylengruppe, 28 Hydroxylgruppen und 2 Sulfatestergruppen. Insgesamt sind es 32 Ätherringe vorhanden.

Die Sulfatestergruppen[1] sind wahrscheinlich für die biologische Aktivität verantwortlich und machen das Molekül wasserlöslich. Darüber hinaus ist es auch in Methanol und Dimethylsulfoxid lösbar, aber nicht in den meisten organisch Lösungsmittel zum Beispiel Chloroform und Aceton.

Es gibt 96 Stereozentren, was zu einer theoretischen Zahl von 7,9 × 10 . führt28 zu Stereoisomeren führen.[2]

Biosynthese

Das Biosynthese von Maitotoxin geschieht wahrscheinlich nach dem Prinzip des Anderen Polyetherverbindungen. MTX wird erstellt von Epoxidierung aus einzelnen Polyenketten. Die Ketten sind raus Acetatgruppen synthetisiert. Diese werden erstmals während der Citratzyklus in Dicarbonsäuren eingebaut. Dort finden Sie Claissen Kondensation und Decarboxylierung Platz. Die Methylgruppen kommen durch Ersetzen Acetat durch Propionat oder durch Andenosylmethionin.

Andere mögliche Bausteine ​​sind succinat, Propionat, Alpha-Ketoglutarat, Mevalonat und Hydroxyglutarat. Das können teilweise sein Aminosäuren synthetisiert werden. Diese Stoffe werden durch Kondensation und Austrocknung eingebaut. Der Verschluss der Ringe ist Oxidation zu Epoxiden. Der Mechanismus hiervon unterscheidet sich von dem anderer Polyether, was strukturelle Unterschiede erklärt.[3][4]

Isolierung

Maitotoxin kann sofort entfernt werden G. toxicus isoliert werden. Dazu wird es in aufbereitetem Meerwasser 38 Tage bei 25°C und einer Beleuchtung von 4000 bis 8000 Lux auf eine Zelldichte von 1000 Zellen pro ml kultiviert. Danach sollten sie sein gefiltert und extrahiert. Die Zellen werden behandelt mit Methanol und Butanol extrahiert und dann in drei Schritten mit Säulenchromatographie gereinigt. Nach Trennung der toxischen und ungiftigen Phase wird erneut eine Säulenchromatographie mit dem toxischen Anteil durchgeführt.[5]

Bemerkungen

MTX ist in a Basic Umgebung reaktiv stabil. Im Acid Umgebung ist nicht stabil. Das Toxin ergibt ein positives Ergebnis mit dem Dragendorff-Reagenz für Alkaloid und tertiär Amin. Mit Ninhydrin kann auch nicht Ammoniak keine primären Aminogruppen sind nachgewiesen.[1]

Wirkmechanismus

Im Wesentlichen sind folgende Mechanismen beteiligt:[6]

  1. Aktivierung des Ca2 -Einstrom über nichtselektive Kationenkanäle,
  2. Bildung von großen Poren,
  3. Lieferung von Lactatdehydrogenase (LDH), ein Signal für die Zelllyse.

Der Hauptwirkungsmechanismus von MTX ist die Aktivierung des Calciumeinstroms. MTX hat daher unterschiedliche Auswirkungen auf kalziumabhängige Prozesse.[7] Es ist jedoch nicht in allen Fällen bekannt, wie die Calciumkonzentration und die Wirkungen zusammenhängen.

MTX aktiviert Ca2 -durchlässig Ionenkanäle[8] und verursacht daher einen starken Anstieg von Ca2 in dem Zytosol. Alle Zellen sind beteiligt, sowohl erregbare als auch nicht erregbare Zellen.[8] der kleine Spezifität von MTX führt zu der Annahme, dass eine Ubiquität Teil des Plasma Membran ist involviert. Die Ca2 wird nicht aus dem internen Reservoir freigesetzt, da der Zufluss vom Ca . abhängt2 -Zustrom. Die Wirkung von MTX ist membrangebunden. Die Aktivierung erfolgt direkt Interaktion mit dem extrazellulär Zelloberfläche, weil das Molekül a Polar-, hydrophil Charakter und kann die Zellmembran nicht passieren, obwohl es hydrophob Teil kann die Membran durchdringen. Das Toxin ist nicht Ionophor[9] bindet aber an das plasmalemmale Ca2 -ATPase-Pumpe. Die Bindung macht die Pumpe zu einem Ca2 -durchlässiger nichtselektiver Kanal verändert Die hohe Calciumkonzentration im Zytosol führt zur Bildung großer Poren[10] die eine Freisetzung von LDH bewirken. LDH ist ein Signal für die Zelllyse.

Die sekundären Wirkungen auf nicht erregbare Zellen sind die Aktivierung von Phospholipase C. Diacylglycerin wird freigesetzt und die Proteinkinase wird stimuliert. Beim Abbau entsteht Arachidonsäure. In erregbaren Zellen, MembranDepolarisation und Aktivierung von spannungsabhängig Kanäle. Dies führt zu einer Kontraktion von Herz- und glattes Muskelgewebe und die Exposition von Neurotransmittern aus Nervenenden. Diese Wirkungen von MTX führen zum Zelltod.Die oxidative Phosphorylierung wird gehemmt und dies führt zu einer Verringerung der ATP-Spiegel. Nekrose und Erosion von Zellen und Geweben werden induziert. Die Kalziumabhängigkeit ist auch Protease Calpain beteiligt.[11]

Die Wirkung von MTX ist konzentrationsabhängig. Bei niedrigen Konzentrationen hauptsächlich spannungsabhängig Kalziumkanäle beteiligt, während bei hohen Konzentrationen auch spannungsunabhängige Kanäle zum Einstrom führen, konzentrationsabhängig auch die Anreicherung von IP3, die auf MTX zurückgeführt werden kann, was zur Entfernung des Ca . führt2 Reservoir im ähm führt. Dieser Effekt öffnet die CRAC-Kanäle in der Plasmamembran und verstärkt den Calciumeinstrom sowie alle anderen interzellulär Kalziumspeicher werden zersetzt.

Toxizität

Maitotoxin ist extrem giftig mit a LD50 von 50 ng/kg in Mäuse.[12] 130 ng/kg ist für Mäuse tödlich.[1][13][14]

MTX hat starke zytotoxische, ichthyotoxische und hämolytische Eigenschaften durch Wirkungen auf Ca2 -abhängige Mechanismen, wie die Unterbrechung der Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern (Dopamin, Noradrenalin, Insulin), Stimulation des Phosphatidylinositophosphatabbaus und der Kontraktion der glatten Muskulatur.

Die Wirkung und Toxizität von MTX hängt von seiner Struktur ab. Durch Desulfatierung und katalytische Hydrierung wird MTX unterdrückt. Die LD50 von Monodesulfato-MTX beträgt bei Mäusen 0,6 µg/kg, d. h. die Toxizität ist reduziert. Die LD50 von Didesulfato-MTX bei Mäusen beträgt 15 µg/kg, die Toxizität ist erhöht.[15][16]

Darüber hinaus kann die Toxizität durch Erhitzen von MTX mit 1 M . reduziert werden HCl oder 1M NaOH.

Auswirkungen

Zytolytisch Operation
[17][18] MTX induziert Nekrosen und Erosionen von Zellen und Geweben, indem es Ca . massiv erhöht2 Konzentration verursacht Porenbildung. Dies setzt LDH frei und führt zum onkotischen Zelltod.
Insulinotrope Toxizität
MTX stimuliert die Freisetzung von Insulin, da MTX das Ca . freisetzt2 -vermittelte Signaltransduktion in den Zellen des Pankreas wird beeinflusst.
Erregende, kontraktile Wirkung
Auf glatter Muskulatur und Herzmuskulatur durch Ca2 -Zustrom.[19]
Zytotoxisch bewirken
Auf Krebszellen bei Konzentrationen von 0,1 bis 1 nM MTX.[20][21]
unterkühlt Operation
Aufgrund der Wirkung von MTX auf ZNS-kontrolliert Körpertemperatur.[22]
Immuntoxische Wirkung
MTX reduziert die Cortisolausschüttung. Dies führt zu einem Mangel an Immunsystem und Magengeschwüre.[18]
kardiotoxisch Eigenschaften
Leistung von Herzinfarkt und scheitern daran Atmungssystem, wie ein erhöhtes Risiko für Thrombenbildung wegen Beschädigung an Endothelzellen und Blutplättchen.

Symptome

Es gibt allgemeine ciguatera- oder Fischvergiftungssymptome, die in vier Kategorien eingeteilt werden können: Magen-Darm-, neurologisch, Herz-Kreislauf und allgemeine Symptome.[23]Die ersten Anzeichen einer solchen Fischvergiftung sind Übelkeit, Erbrechen, DurchfallKopfschmerzen, Muskelschmerzen, Halluzinationen, Sinnesstörungen und Kälteallodynie.[24]

Medizinische Anwendungen

MTX kann durch diese Mechanismen den onkotischen Zelltod induzieren. Wenn diese Aktion blockiert wird, tritt Zeiose, eine Form von Plasmamembranblasen, auf.[6]