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Valproïnezuur
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Valproinsäure
Chemische Struktur
Valproinsäure
Benutzen
ArzneimittelgruppeAntiepileptika
MarkennamenDepakin; Markenlos
Datenbanken
CAS-Nummer99-66-1
ATC-CodeN03AG01
PubChem3121
ArzneimittelbankDB00313
Chemische Daten
MolekularformelC8huh16Ö2
IUPAC-Name2-Propylpentansäure
Molmasse144,21 G/Maulwurf
Dichte0,904 g/cm³
Portal  Portalsymbol  Medizin

Valproinsäure (2-Propylpentansäure) oder Natriumvalproat ist ein nicht natürlich vorkommendes verzweigtes Fettsäure. Valproinsäure und ihre Salz- (Valproat) - in der Medizin als krampflösend. Das Produkt kam 1968 unter dem Markennamen auf den Markt Depakine. Wegen dieser Medizin ist die Patent abgelaufen, es gibt auch Generika mit dem gleichen Wirkstoff auf dem Markt.

Der Stoff ist in der Liste der unentbehrlichen Medikamente des WHO.

Geschichte

Die erste Synthese von Valproinsäure fand 1882 statt, als Beverly Burton es synthetisiert als a analog von Valeriansäure, die natürlich vorkommt in Baldrian verhindert. Jahrzehntelang galt die Säure ausschließlich in Labors als „metabolisch inert“ Lösungsmittel für wasserunlösliche organische Verbindungen verwendet. Bei der Untersuchung der krampflösenden Wirkung verschiedener Valproinsäure gelöst Khellinin-Derivate Der französische Forscher Pierre Eymard entdeckte 1962 durch Zufall, dass nicht die gelösten Stoffe, sondern das Lösungsmittel für die pharmakologische Wirkung der Valproinsäure verantwortlich ist. 1967 wurde es in Frankreich als Antikonvulsivum zugelassen. Valproinsäure ist seitdem das weltweit am häufigsten verschriebene Antikonvulsivum.

Synthese

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Ethylcyanoacetat und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat, über einen enolat, zu α,α-Dipropylcyanessigsäureester. In basischer Umgebung, nach Esterspaltung und DecarboxylierungDipropylacetonitril. Das kann gemacht werden Hydrolyse in Valproinsäure umgewandelt werden.
Synthese von Valproinsäure

Alternativ kann Valproinsäure hergestellt werden durch a Malonsäureester-Synthese. Zu diesem Zweck, malonat mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt und die resultierenden disubstituierten Ester verseift und decarboxyliert.

Wirkmechanismus

Valproinsäure wirkt im menschlichen Organismus auf unterschiedliche Weise. Ein wichtiger Wirkmechanismus beinhaltet eine erhöhte Neurotransmission oder Verfügbarkeit von GABA.

In den letzten Jahren wurden jedoch mehrere andere Wirkmechanismen für Valproinsäure vorgeschlagen:

  • Wegen seiner antiepileptischen Wirkung ist unter anderem die Blockade erregender Ionenkanäle (spannungsabhängig Natriumkanäle und Kalziumkanäle) verantwortlich.
  • Valproinsäure ist ein Hemmstoff von dem EnzymHiston-Deacetylase 1 (HDAC1) und damit Teil der Gruppe Histon-Deacetylase-Hemmer gehört. HDIs werden seit langem in der Psychiatrie und Neurologie als Stimmungsstabilisatoren und Antikonvulsiva eingesetzt. In jüngerer Zeit werden sie als mögliche Behandlungsmethoden für Krebs und entzündliche Erkrankungen untersucht.
  • Valproinsäure wirkt epigenetisch, das heißt, es greift durch Acetylierungen in das epigenetische System. Dadurch wird die Aktivität einzelner Zellen und Gene betroffen.

Valproinsäure wird vom Körper gut aufgenommen und kann Oral und intravenös verwaltet werden. Das halbes Leben ist zwischen 12 und 16 Uhr. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Antiepileptika, wie z Phenytoin oder Carbamazepin die Halbwertszeit kann auf etwa vier bis neun Stunden sinken.

Anwendungen

  • Es ist ein Medikament der ersten Wahl bei der Behandlung von partielle Epilepsie, die idiopathische Form von generalisierte Epilepsie, Myoklonien und mit Abwesenheiten. empirisch Beobachtung: Valproinsäure führt nach ärztlicher Einstellung des Patienten bei etwa sechs von zehn Patienten zu einer dauerhaften Anfallsfreiheit.
  • Zur Behandlung von manisch Perioden um bipolare Störung
  • Da Valproinsäure stimmungs- und impulsstabilisierend wirkt, könnte sie auch bei therapierefraktären Depressionen sowie zur Vermeidung aggressiver Impulse hilfreich sein.
  • Komplementäre Behandlung bei schizophrenen Psychosen, insbesondere bei schizoaffektiven Störungen.
  • Um Rückfälle beim Alkohol- und Drogenentzug zu vermeiden.
  • wenn Migräneprophylaxe (das ist unregistrierte Nutzung)
  • Bei der vorbeugenden Behandlung von Cluster-Kopfschmerz (dies ist auch eine unregistrierte Nutzung).[1]
  • Beim PhelanMcDermid-Syndrom

Darreichungsformen

Valproinsäure ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich. Die Zugabe Chrono weist auf eine veränderte Freisetzung hin: Der Wirkstoff wird langsamer und sehr regelmäßig aus der Tablette freigesetzt. Mit einem gewöhnlichen Tablet ist die Konzentration der Substanz im Blut ist 1 bis 6 Stunden nach der Einnahme am höchsten, mit Chrono Tabletten, das heißt erst nach 6 bis 10 Stunden magensaftresistent und MSR werden gegeben magensaftresistent Tabletten, das sind Tabletten, die a . enthalten Glasur die sich erst im Darm auflösen. Dies schützt den Wirkstoff vor saurem Mageninhalt.

Interaktionen

wenn Enzymhemmer Valproinsäure verlangsamt den Abbau bestimmter Substanzen, daher kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Dies ist zum Beispiel beim Antiepileptikum der Fall primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin enzyminduzierend Wirkung beschleunigen die Wirkung und Ausscheidung von Valproinsäure. Valproinsäure kann auch die Albuminbindung von Phenytoin Reduzieren. In Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Der Alkoholkonsum während der Behandlung hat ein erhöhtes Potenzial hepatotoxisch Wirkung und wird daher (in der Packungsbeilage) nicht empfohlen.

Valproinsäure hemmt Mitochondrien Beta-Oxidation von Fettsäuren (sowohl langkettige als auch mittelkettige).

Darüber hinaus kann Valproinsäure mit Carnitin-Acyltransferasen. Diese Reaktion kann zu a Carnitinmangel und möglicherweise zu ähnlichen Phänomenen führen wie die Reye-Syndrom durch Blockieren der Produktion von Keto-Körper, die als alternative Energiequelle für das Gehirn dienen, insbesondere in einem Zustand von Hypoglykämie. Auch die Verwendung anderer Antikonvulsiva, wie z Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin kann mit verringerten Carnitinkonzentrationen verbunden sein. Die Messung des Carnitinspiegels sowie die Überwachung auf Anzeichen eines Carnitinmangels können bei Risikopatienten angebracht sein. Besonders in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ketogene Diät oder bei krankheitsbedingt reduzierter Energieaufnahme. Es gibt Hinweise darauf, dass eine L-Carnitin-Therapie den Nebenwirkungen einer Überdosierung von Valproinsäure entgegenwirken kann.[2][3]

Nebenwirkungen

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure nicht sedierend funktioniert und arbeitet oft auch mit unerkannten idiopathisch generalisierte Epilepsie.

Neben einigen harmlosen und vorübergehenden Nebenwirkungen Die Behandlung mit Valproinsäure kann zu inakzeptablen Nebenwirkungen führen, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen:

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, TremorErnährungsprobleme (niedriger oder übermäßiger Appetit), Durchfall, übermäßige Speichelfluss und vorübergehend Haarausfall.

Gelegentlich Hörverlust, Kopfschmerzen, Verlust des Muskeltonus / Hypotonieunsicherer Gang, übermäßige Aktivität, Stupor, Ödem und Verwirrung.

Selten entwickelt sich eine chronische Erkrankung des Gehirns mit Störungen des kognitiv Leistung (Enzephalopathie). Letzteres Phänomen wurde insbesondere bei Langzeittherapie beobachtet und geht häufig mit vermehrten epileptischen Anfällen und schweren systemischen Veränderungen im EEG einher.

Bei Frauen kann die Anwendung von Valproinsäure zu PCO-Syndrom. Besonders zu Beginn der Behandlung können Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten.

Häufig kommt es zu einer Veränderung des Blutbildes, zum Beispiel zu einer Verringerung der Thrombozyten (Thrombozytopenie) und Enzymhemmung. Valproinsäure kann auch die Blutgerinnung, was zu einer erhöhten Blutungsneigung führen kann. In selteneren Fällen gibt es a Nierenfunktionsstörung in Form von Fanconic-Syndrom, Beschädigung der Leber (manchmal tödlich), oder Pankreas (auch mit einigen Todesopfern / besonders in Anwesenheit von a Stoffwechselkrankheit und in Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln).

Schwangerschaft

Bei Frauen, die während der Schwangerschaft Valproinsäure einnehmen, kommt es häufiger zu Fehlbildungen des Kindes, einschließlich a offener Rücken. Auch kognitive Entwicklungsstörungen und Autismus sind in dieser Gruppe häufiger.Valproinsäure kann bei Versuchstieren Symptome verursachen, die dem Autismus sehr ähnlich sind.[4]

Neben den Fehlbildungen gibt es auch Hinweise auf eine dosisabhängige kognitive Abnahme der Nachkommen durch die Einnahme von Valproinsäure während der Schwangerschaft. Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt, scheinen eine niedrigere verbaleIntelligenzquotient als die Nachkommen, die nicht pränatal mit diesem Medikament in Kontakt gekommen sind.[5] Im Grundschulalter treten vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis auf.

Es ist jedoch davon auszugehen, dass epileptische Anfälle während der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch für Kind gefährlich sind. Wie Sie sich während einer geplanten oder bestehenden Schwangerschaft verhalten und ob die Medikamente umgestellt werden müssen, wird am besten in einem ärztlichen Beratungsgespräch geklärt. Bei Einnahme von Valproinsäure während der Schwangerschaft ist ein Spezialist vorgeburtlich Kontrollen werden durchgeführt, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Missbildungssymptome.

Tierversuche haben Hinweise gezeigt, dass Panax-Ginseng und Spirulina kann die teratogene Wirkung von Valproinsäure verringern.[6][7]

Bei Säuglingen kann Valproinsäure nur in Ausnahmefällen angewendet werden, beispielsweise wenn andere Antiepileptika wirklich nicht eingesetzt werden können.

Warnung nach Registrierung

Basierend auf neuen Forschungsdaten empfahl die MEB am 10. Dezember 2014 in den Niederlanden, Valproinsäure und Derivate bei Schwangeren nicht zu verwenden, um den Fötus zu schützen. Auf dieses Medikament kann nur bei völliger Therapieresistenz zurückgegriffen werden.[8]

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