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Leber oben rechts, vom Patienten aus gesehen; nach vorne geklappt

Hepatotoxizität ist die Eigenschaft einiger Substanzen, wie z. B. Arzneimittel, die es ihnen ermöglichen, die Leber zu schädigen.

Die Leber spielt eine unverzichtbare Rolle beim Auf- und Abbau von Stoffen, kann aber auch durch diese Stoffe geschädigt werden. Einige Medikamente können die Leber schädigen, wenn sie in großen Mengen eingenommen werden. Manchmal passiert das sogar bei einer normalen Dosis. Auch andere Stoffe können die Leber schädigen, zum Beispiel Stoffe aus dem Labor oder der Industrie, aus der Natur, aus Pflanzen und Kräutern. Substanzen, die weltweit viele Leberschäden verursachen, sind Alkohol und Paracetamol.

Abbau von Medikamenten in der Leber

Wirkstoffumwandlung in der Leber: Enzyme sind: Transferasen für Glutathion, Sulfat, Acetat, Glucuronsäure. P450 steht für die drei Enzyme von Cytochrom P450 Enzyme. Für die Medikamente A, B und C sind 3 verschiedene Wege angegeben.

Der menschliche Körper erkennt fast alle Medikamente als fremd und unterzieht sie chemischen Abbauprozessen (Stoffwechsel), um sie ausscheiden zu können.

1. sie weniger fettlöslich machen,
2. biologische Aktivität reduzieren.

Obwohl alle Gewebe des Körpers die Fähigkeit haben, Chemikalien abzubauen, ist es glattes endoplasmatisches Reticulum der Leber die wichtigste chemische Fabrik, die im Körper selbst gebildete Substanzen abbauen kann, Cholesterin, Steroide, Fettsäuren, Hormone, und Protein. Es baut auch Substanzen von außerhalb des Körpers wie Medikamente und Alkohol ab.^[1] Durch die zentrale Rolle der Leber bei der Ausscheidung und dem Abbau von Chemikalien hat die Leberschädigung einen großen Einfluss auf den Körper: Der Abbau von Stoffen erfolgt in der Regel in zwei Phasen. Die erste Phase muss es für Phase 2 geeignet machen. Viele Stoffe treten jedoch sofort in Phase 2 ein. In Phase 1 finden Sie die Ermäßigung oder Oxidation, Hydrolyse oder Flüssigkeitszufuhr und unzählige andere chemische Reaktionen finden statt. Im Allgemeinen machen diese Reaktionen die abzubauende Substanz wasserlöslicher, können aber Zwischenprodukte die chemisch aktiver sind und manchmal mehr Schaden anrichten als die ursprüngliche Substanz.Die meisten Phase-2-Reaktionen finden in der Zytosol und bestehen aus der Anbindung an körpereigene Stoffe über Transferase Enzyme. Die Stoffe aus Phase 1 werden dadurch inaktiv und können dann ausgeschieden werden Enzyme wer sind in der endoplasmatisches Retikulum ist bekannt als Cytochrom P450. Dies ist die Hauptfamilie der abbauenden Enzyme in der Leber. Cytochrom P450 ist die Endstation, die Oxidationsseite einer Elektronentransportkette. Es besteht also nicht aus einem einzigen Enzym, sondern aus etwa 50 Isoformen, von denen sechs etwa 90 % aller Medikamente abbauen.^[2][3] Die Vielfalt der einzelnen P450-Produkte ist groß. Diese Variante ermöglicht es der Leber, in Phase 1 alle möglichen Substanzen sowie fast alle Medikamente zu oxidieren. Drei Schlüsseleigenschaften des P450-Systems spielen eine Rolle bei der Hepatotoxizität und unerwünschten Arzneimittelwirkungen:

1. Erbliche Merkmale

Jedes P450-Protein ist einzigartig und trägt in gewissem Maße dazu bei, die Geschwindigkeit zu variieren, mit der Medikamente bei verschiedenen Menschen abgebaut werden. Genetische Variationen des P-450-Metabolismus sollten in Betracht gezogen werden, wenn bei Patienten eine stärkere oder geringere Wirkung der normalen Dosis eines Arzneimittels als üblich festgestellt wird. Dieses Variation bedeutet auch, dass Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft unterschiedlich auf Medikamente ansprechen.

2. Veränderte Enzymaktivität

Viele Substanzen können den P450-Enzymmechanismus beeinflussen. Medikamente können unterschiedliche Wechselwirkungen mit der Enzymfamilie haben.^[6] Medikamente, die das Cytochrom-P450-Enzym beeinflussen, sind entweder Induktoren oder Inhibitoren. Enzymhemmer blockieren die Stoffwechselaktivität eines oder mehrerer P-450-Enzyme. Normalerweise setzt dieser Effekt sofort ein. Induktoren hingegen erhöhen die P450-Aktivität, indem sie die Synthese steigern. Je nach Halbwertszeit dauert es in der Regel eine Weile, bis das Enzym eine erhöhte Aktivität zeigt.^[3]

3. Wettbewerbshemmung

Wenn Medikamente durch denselben P-450-Komplex abgebaut werden sollen, müssen sie miteinander konkurrieren. Dies kann zu einer Ansammlung eines oder beider Medikamente führen. Es kann auch die Bildung von toxischen Phase-1-Metaboliten verlangsamen.

Mechanismus der Leberschädigung

Medikamente werden regelmäßig vom Markt genommen, weil im Laufe der Zeit festgestellt wird, dass sie Leberschäden verursachen können, also hepatotoxisch sein können. Die Leber ist aufgrund ihres einzigartigen Stoffwechsels und der engen Verbindungen zu ihr anfällig für Schäden durch Medikamente oder andere Chemikalien Magen-Darmtrakt. 75 % des durch die Leber fließenden Blutes kommt über die Pfortader direkt aus dem Magen-Darm-Trakt oder der Milz, so dass die Medikamente oder Fremdstoffe nahezu unverdünnt angeboten werden. Mehrere Mechanismen können zur Entstehung oder Verschlimmerung von Leberschäden führen: Viele Stoffe schädigen die Leber Mitochondrien, Jene sind Organellen in der Zelle, die Energie produzieren. Bei einer Schädigung der Mitochondrien werden alle Arten von oxidierenden Substanzen freigesetzt, die wiederum die Zellen der Leber angreifen. Auch die Aktivierung einiger Enzyme des Cytochrom-P450-Systems wie CYP2E1 führt zu oxidativem Stress.^[8] Schädigung der Hepatozyten (Leberzelle) und Zellen der Gallengang zur Ansammlung von . führen Gallensäure, in der Leber. Dies wiederum verursacht weitere Leberschäden.^[9] Andere Zelltypen wie Kupffer-Zellen, Fettzellen und Weiße Blutkörperchen jeder spielt seine eigene Rolle im Prozess.

Nebenwirkungen von Medikamenten

Leberbiopsie bei Leberentzündung mit Granulombildung durch Medikamente.

Es gibt zwei Arten von Nebenwirkungen von Medikamenten. Eine Art, Typ A, wird zu intrinsisch oder pharmakologisch genannt, während Typ B idiosynkratisch genannt wird.^[10] pharmakologische Nebenwirkungen (Typ A) sind für 80 % aller Probleme verantwortlich.^[11]

Das pharmakologisch (Typ A) Hepatotoxizität (schädliche Wirkung auf die Leber) von Medikamente oder Toxine ist vorhersagbar und dosisabhängig. Die Nebenwirkung ergibt sich logischerweise aus den Eigenschaften der Substanz, die beispielsweise eine Reaktion im Stoffwechsel blockiert oder die Leberzellen beeinflusst Paracetamol beispielsweise gibt es Probleme, sobald ein bestimmter Schwellenwert überschritten wird.

Idiosynkratische Nebenwirkungen (Typ B) treten ohne Vorwarnung auf, wenn das Arzneimittel anfälligen Personen verabreicht wird, und sind sowohl im Zeitpunkt des Auftretens als auch in der verwendeten Dosierung nicht vorhersehbar.^[12] Es gibt keinen klaren Zusammenhang zwischen der Dauer oder dem Ausmaß des Drogenkonsums und diesen Arten von Nebenwirkungen. Eine idiosynkratische Hepatotoxizität führt manchmal zum Widerruf der Arzneimittelzulassung, auch wenn sie zuvor die strengen Zulassungskriterien erfüllt hatten.

Wie ein Schaden entsteht

Die Form einer chemisch induzierten Leberschädigung kann sowohl klinischer als auch krank divergieren. Biochemische Assays, wie z ALAT, alkalische Phosphatase, Reichweite GT und Bilirubin) werden häufig verwendet, um Leberschäden zu erkennen. Leberschäden werden weiter als hepatozellulär (insbesondere ALT-Erhöhung) oder cholestatisch (insbesondere AF-Erhöhung) beschrieben. Diese schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus, oft liegt ein Mischtyp vor, die dazugehörigen mikroskopischen Auffälligkeiten sind unten aufgeführt.

der Lobulus ist die kleinste funktionelle Einheit der Leber.

Zonale Nekrose

Die zonale Nekrose ist die häufigste Form der arzneimittelinduzierten Leberzellnekrose; das ist der Tod von Leberzellen. Der Schaden beschränkt sich weitgehend auf einen bestimmten Teil der Leber, den Läppchen (kleinstes Funktionsorgan der Leber, siehe Abbildung). Eine zonale Nekrose kann durch eine stark erhöhte ALT-Bestimmung, einen starken Rückgang der Leberfunktion und akutes Leberversagen.Ursachen sind:Paracetamol, Tetra (eine Art 'Fleckenwasser')

Hepatitis

Das Absterben der Leberzelle (hepatozelluläre Nekrose) geht mit einer Entzündung einher. Es gibt drei Arten von Chemikalien Hepatitis.

• Hepatitis Aitis: „virale“ Hepatitis, die häufigste Form ist, die unter dem Mikroskop einer durch ein Virus verursachten Hepatitis ähnelt.
• Hepatitis B: Bei fokaler oder unspezifischer Hepatitis finden Sie in den entzündeten Bereichen vereinzelte Herde von Zellnekrose.
• Hepatitis Citis: chronische Hepatitis ähnelt klinisch, serologisch und unter dem Mikroskop stark Autoimmunhepatitis.

Ursachen sind:

1. 'Virushepatitis: Halothan, isoniazid, Phenytoin
2. Fokale Hepatitis: Acetylsalicylsäure
3. Chronische Hepatitis: Alphamethyldopa, Diclofenac

Cholestase

Biene Cholestase Leberschäden führen zu einer Behinderung des Gallenflusses und gehen dann mit Juckreiz und Gelbsucht einher. Eine Entzündung ist unter dem Mikroskop sichtbar, sie wird als . bezeichnet cholestatische Hepatitis, kann aber auch mild sein. In seltenen Fällen kann es genauso verlaufen wie die Krankheit Primäre biliäre Zirrhose mit Verlust der kleinen Gallengänge (Verschwindendes Gallengangsyndrom.Ursachen sind:

1. Leicht: Antibabypille; Anabolika, Testosteron
2. mit Zündung: Allopurinol, Amoxicillin/Clavulansäure, Carbamazepin
3. mit Schäden an den Gallengängen: Chlorpromazin, Flucloxacillin

Steatose/Fettleber

Hepatotoxizität kann sich als Ansammlung von Triglyceriden manifestieren, entweder in kleinen Tröpfchen (mikrovesikulär) oder in großen Tröpfchen; wir sprechen von Fettleber oder Steatose. Eine dritte Art von Fettleber tritt auf, wenn sich Phospholipide wie bei einigen Geburtsfehlern (wie z Tay-Sachs-Krankheit) Ursachen sind:

1. Mikrovesikulär: Acetylsalicylsäure (bei kleinen Kindern; (Reye-Krankheit), Ketoprofen, Tetracyclin
2. Makrovesikulär: Paracetamol, Methotrexat
3. Phospholipidose: Amiodaron, insgesamt parenterale Ernährung

Granulombildung

EIN Granulom ist eine separate Art von Entzündungsreaktion, die verschiedene Ursachen haben kann. Arzneimittelinduzierte Granulome in der Leber sind normalerweise mit Granulomen in anderen Geweben verbunden; die Patienten sind normalerweise allergisch und haben irgendeine Form von form Entzündung der Blutgefäße. Mehr als fünfzig Medikamente können diese Reaktion verursachen.Zu den Ursachen gehören:Allopurinol, Phenytoin, isoniazid, Chinidin, Penicillin (Gefäßschäden)

Diese sind das Ergebnis einer Verletzung der Auskleidung der Blutgefäße.Ursachen sind:

1. Thrombose: Chemotherapie, Buschtee
2. Blutung in der Leber: Anabolika.
3. Budd-Chiari-Syndrom| (Lebervenenthrombose)
4. Antibabypille

Tumore

Leberkrebs wurde nach längerer Exposition gegenüber einigen Chemikalien beschrieben. Primäres Leberzellkarzinom; (Krebs der Leberzellen); Angiosarkom (bösartige Proliferation der Blutgefäße); Leberadenom (gutartig) Ursachen sind:Vinylchlorid, Antibabypille (nur gutartige Adenome), Anabolika, Arsen

Klinische Untersuchung

Algorithmus für vermutete Hepatotoxizität

In der klinischen Praxis bleibt es eine Einladung, die Diagnose zu stellen.^[14] Viele andere Erkrankungen haben die gleichen Symptome und sehen unter dem Mikroskop gleich aus. Um eine Hepatotoxizität zu diagnostizieren, muss ein kausaler Zusammenhang zwischen Gift und Medikament hergestellt werden, was jedoch insbesondere bei idiosynkratischen Nebenwirkungen schwierig sein kann.^[15] Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Medikamente macht es noch komplizierter. So lässt sich beispielsweise eine Paracetamol-Vergiftung leichter als bekannte dosisabhängige pharmakologische Hepatotoxizität feststellen.

Behandlung und Prognose

In den meisten Fällen erholt sich die Leberfunktion, wenn das verursachende Medikament rechtzeitig abgesetzt wird, und eine unterstützende Behandlung kann erforderlich sein. Bei einer Paracetamol-Vergiftung kann der erste Anfall tödlich sein. Fulminantes Leberversagen aufgrund von Hepatotoxizität kann Leber-Transplantation machen es notwendig. Bei einer Paracetamol-Vergiftung Acetylcystein intravenös angewendet werden Radikale zu fangen.

Eine Verdoppelung des Bilirubinspiegels und ein gleichzeitiger Anstieg des Transaminats (ALT) sind ein schlechtes Zeichen. Die Kombination weist auf eine schwere Hepatotoxizität hin, die mit einer Sterblichkeitsrate von 10 bis 15 % verbunden sein kann, wenn die Ursache nicht beseitigt wird.^[16][17] Es bedarf erheblicher Leberschäden, um die Ausscheidung von Bilirubin zu verhindern; daher führt eine geringfügige Störung der Leber nicht sofort zu Gelbsucht. Andere Faktoren, die ein schlechteres Ergebnis vorhersagen, sind fortgeschrittenes Alter, weiblich, hohe ASAT.^[18][19]

Bestimmte Medikamente und Gifte

Alkohol

Alkohol hat mehrere schädliche dosisabhängige Nebenwirkungen auf die Leber Es kann sich eine chemische Hepatitis oder Fettleber entwickeln. 10 bis 20 % der starken Trinker entwickeln eine irreversible Leberzirrhose.^[20]

Paracetamol

3D-Modell von Paracetamol. Eine Überdosierung von Paracetamol ist eine der Hauptursachen für Leberschäden.

Paracetamol wird in der empfohlenen Dosis gut vertragen, eine Überdosierung ist jedoch eine der Hauptursachen für Lebererkrankungen.^[7] Die Leber wird nicht durch die Substanz selbst geschädigt, sondern durch das Abbauprodukt Nein-Acetyl-p-Benzochinonmin (NAPQI oder NABQI), das von Cytochrom-P450-Enzymen in der Leber produziert wird.^[21] Unter normalen Umständen wird dieser Metabolit durch Konjugation mit unschädlich gemacht (Entgiftung). Glutathion in einer Phase-2-Reaktion. Bei einer Überdosierung wird eine große Menge NAPQI gebildet, die den Entgiftungsprozess überfordert und zu Leberzellschäden führt. NEIN spielt auch eine Rolle bei der Hepatotoxizität von Paracetamol.^[22]Die Gefahr für die Leber hängt von der eingenommenen Dosis, zusätzlichem Alkoholkonsum, anderen Arzneimitteln, der Dauer der Verabreichung eines Gegenmittels usw. ab Acetylcystein, eine Vorstufe von Glutathion, kann die Schwere der Leberschädigung durch Abfangen des toxischen NAPQI begrenzen. Diejenigen, die akut sind Leberversagen entwickeln, kann noch heilen; eine Transplantation kann jedoch erforderlich sein, insbesondere wenn die Gehirnfunktion beeinträchtigt ist (Enzephalopathie) oder Gerinnungsprobleme vorliegen.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Diese Gruppe von Analgetika kann sowohl eine dosisabhängige als auch eine idiosynkratische Hepatotoxizität aufweisen.^[23] Acetylsalicylsäure (hauptsächlich als Blutverdünner verwendet) und Phenylbutazon eine pharmakologische, dosisabhängige Hepatotoxizität haben; idiosynkratische Reaktionen wurden beschrieben bei Ibuprofen, sulindac, Phenylbutazon, Piroxicam, Diclofenac und Indomethacin.

Kortikosteroide

(Gluco)cortico(ster)oide fördern die Speicherung von Stärke in der Leber und die Leber kann dadurch vergrößert werden.^[24] Der klassische Effekt der Langzeitanwendung ist jedoch bei Jung und Alt Mast.^[25]

isoniazid

isoniazid (INH) ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente gegen Tuberkulose; 20 % der Benutzer erleben einen leichten Anstieg der Leberenzyme; 1-2% erleiden schwere Hepatotoxizität.^[26]

Natürliche Produkte

Beispiel sind viele Wulstling Pilze und andere Pilze zum Beispiel Aflatoxine.

Industriegift

Beispiele beinhalten: Arsen, Tetrachlormethan, und Vinylchlorid.

Alternative Ressourcen

Arzneimittel aus Kräutern und Pflanzen werden fälschlicherweise als Gruppe bezeichnet, dass sie praktisch keine Nebenwirkungen haben. Unter diesen Mitteln gibt es jedoch Substanzen mit Hepatotoxizität.