WikiDer > Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна – Барра - Википедия

Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барра (также называемый EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания или EBV + LPD) представляют собой группу расстройств, при которых один или несколько типов лимфоидные клетки (тип лейкоцит), т.е. В-клетки, Т-клетки, NK-клетки, и гистиоцитарно-дендритные клетки, заражены Вирус Эпштейна-Барра (EBV). Это вызывает чрезмерное деление инфицированных клеток и связано с развитием различных незлокачественных опухолей. предраковый, и раковый лимфопролиферативные расстройства (LPD). Эти LPD включают хорошо известное заболевание, возникающее во время начальной инфекции EBV, инфекционный мононуклеоз, и большое количество последующих расстройств, которые могут возникнуть впоследствии. Вирус обычно участвует в развитии и / или прогрессировании этих LPD, хотя в некоторых случаях он может быть «невинным». сторонний наблюдатель, то есть присутствуют в заболевании, но не способствуют его развитию.^[1]

LPD, ассоциированные с EBV, являются подкатегорией EBV-ассоциированные заболевания. Не-LPD, у которых значительный процент случаев связан с инфекцией EBV (см. Инфекция вируса Эпштейна – Барра) включают иммунные нарушения из рассеянный склероз и системная красная волчанка;^[2] злокачественные новообразования, такие как рак желудка,^[3] мягких тканей саркомы, лейомиосаркома, и недифференцированный рак носоглотки;^[4] детские расстройства Синдром Алисы в стране чудес;^[5] и острая мозжечковая атаксия.^[6]

Около 95% населения мира инфицировано ВЭБ. Во время первоначального заражения вирус может вызвать инфекционный мононуклеоз, только незначительный. неспецифические симптомы, или же нет симптомов. Независимо от этого вирус попадает в задержка фаза в своем хозяине, и инфицированный человек становится на всю жизнь бессимптомное носительство ВЭБ. Спустя недели, месяцы, годы или десятилетия небольшой процент этих носителей, особенно с иммунодефицит, разработать EBV + LPD. Во всем мире инфекция ВЭБ связана с 1%^[7] до 1,5%^[8] всех видов рака.^[1] Подавляющее большинство этих опухолей, связанных с ВЭБ, являются ДПЗ. Незлокачественные, предраковые и злокачественные формы EBV + LPD оказывают огромное влияние на мировое здоровье.^[1]

Классификация и номенклатура LPD, представленные здесь, соответствуют изменениям, внесенным Всемирная организация здоровья в 2016 году. Эта классификация делит EBV + LPD на пять категорий: EBV-ассоциированные реактивные лимфоидные пролиферации, EBV-ассоциированные B-клеточные лимфопролиферативные расстройства, EBV-ассоциированные NK / T-клеточные лимфопролиферативные расстройства, EBV-ассоциированные лимфопролиферативные расстройства, связанные с иммунодефицитом, и EBV-ассоциированные гистиоцитарно-дендритные нарушения.^[9]

Патофизиология

Лимфоидные клетки, участвующие в EBV + LPD

В «модели зародышевого центра» для нормального созревания В-клеток наивные В-клетки введите зародышевые центры из лимфатические узлы и другие лимфоидные ткани и в процессе становления компетентными в производстве функциональных антитела, созреть в лимфобласты, центробласты, центроциты, В-клетки памяти, и в конечном итоге плазматические клетки. Во время этого созревания В-клетки перестраивают свои иммуноглобулин гены на нескольких сайтах.^[8] Первый тип лимфоидных клеток, пораженных EBV, - это наивные В-клетки. После этой инвазии вирус экспрессирует гены, которые контролируют продвижение этой клетки через эти стадии созревания; он может заставить наивную В-клетку, которую она заражает: остановить созревание на любой из этих стадий; становятся не обнаруживаемыми как инфицированная клетка хозяином иммунная система; чрезмерно размножаются; и превратиться в LPD на основе B-клеток. Вирус также может покинуть B-клетку, которую он изначально инфицировал; вторгаются в Т- или NK-клетки; и заставляют эти клетки избегать обнаружения иммунной системой, пролиферировать и прогрессировать до LPD на основе T- или NK-клеток.^[10] Т-клетки, которые могут быть инфицированы EBV: естественные Т-клетки-киллеры (NK-клетки), Гамма-дельта Т-клетки (γδ Т-клетки), цитотоксические Т-клетки (CTL), хелперные Т-клетки (Т_час ячеек), и фолликулярные В-хелперные Т-клетки (Т_FH ячеек).^[11] Средства, с помощью которых ВЭБ создает дендритно-гистиоцитарную клетку (т. Е. фолликулярная дендритная клетка) инфекции неясны. Фолликулярные дендритные клетки представляют собой скорее соединительную ткань, чем лимфоидные клетки. Однако у них есть рецептор на поверхности мембраны, CD21 (также известный как рецептор комплемента 2 типа), который EBV использует для проникновения в В-клетки. EBV может покинуть инфицированные B-клетки и проникнуть в фолликулярные дендритные клетки через этот путь входа CD21. Однако также считается возможным, что ВЭБ может направлять свою инфицированную лимфоидную клетку на созревание в очевидную фолликулярную дендритную клетку.^[12]

Инфекция вируса Эпштейна – Барра

Вирус Эпштейна-Барра (также называемый вирусом герпеса человека 4) относится к Герпес семья Двухцепочечные ДНК-вирусы группы I. Он передается через оральные / назальные выделения инфицированного человека к ротовая полость незараженного человека. Попадая в полость рта, вирус вторгается, воспроизводится в ней, устанавливает свою литическую фазу и лизирует (т.е. взрывается) эпителиальный клетки, выстилающие ротовую полость слизистая оболочка недавно инфицированного человека. Затем освобожденный вирус вторгается наивные В-клетки находится в подслизистый лимфоидная ткань, например миндалины или же аденоиды. Здесь он устанавливает либо литическую фазу, которая позволяет ему инфицировать другие лимфоидные клетки, либо экспрессирует гены, которые подавляют литический цикл и накладывают одну из четырех латентных фаз. Первоначально вирус устанавливает латентность III выражая ядерный белки, кодируемые его EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A, и -2B и БАРТ гены; мембрана клеточной поверхности белки, кодируемые его ЛМП-1, -2А, и 3А гены; и микроРНК закодировано EBER-1 и EBER-2 гены. Продукты этих генов увековечивают, способствуют росту и выживанию, а также регулируют созревание инфицированных В-клеток. Однако продукты некоторых генов с латентным периодом III (в частности, поверхностные белки вирусной клетки) делают инфицированную клетку восприимчивой к атаке иммунной системы хозяина. Вирус избегает этого, ограничивая экспрессию своих латентных генов до EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B, несколько BART и два EBER. Этот Задержка II паттерн экспрессии генов продолжает иммортализацию и пролиферацию инфицированных клеток, помогает клеткам избежать иммунный надзор, и заставляет их различать (т.е. созреть) в В-клетки памяти. EBV может создавать и поддерживать Задержка I состояния в инфицированных В-клетках памяти, экспрессируя только EBNA1 и два гена EBER. Продукты последних генов удерживают вирус в основном в спящем состоянии. Наконец, EBV может установить и поддерживать Задержка 0 фазы, экспрессируя только гены EBER. В латентном периоде 0 EBV находится в B-клетках памяти как полностью спящие, не репродуктивные вирусы, но в этом, как и во всех других латентных фазах, он может вернуться в свою литическую фазу.^[8] В следующей таблице представлена ​​дополнительная информация о действиях генов латентности EBV.

EBV-ассоциированные реактивные лимфоидные пролиферации

Реактивная лимфоидная пролиферация, связанная с EBV, представляет собой набор нарушений, при которых B-клетки или NK / T-клетки пролиферируют как очевидную реакцию на EBV-инфекцию. Обычно они являются самоограничивающимися незлокачественными заболеваниями, но имеют переменную вероятность прогрессирования до злокачественного лимфопролиферативного заболевания.^[1]

Реактивная лимфоидная гиперплазия с положительной реакцией на вирус Эпштейна-Барра

ВЭБ-положительная реактивная лимфоидная гиперплазия (или ВЭБ-положительная реактивная лимфоидная пролиферация) является доброкачественной формой лимфаденопатия, т.е. опухшие, часто болезненные лимфатический узел. Расстройство основано на гистологический находки, которые происходят в лимфоидная ткань в основном пожилых людей, инфицированных EBV много лет назад. Иммунодефицитный люди любого возраста также могут страдать этим расстройством. У иммунологически нормальных людей гистологические данные включают присутствие малых В-клеток, расположенных в экстрафолликулярный или, редко, фолликулярная область нормального или минимального гиперпластический лимфатический узел. Эти клетки обычно являются EBV +, экспрессируют вирусные гены EBER и несут вирус в его латентной I или II фазе. Эти клетки могут также встречаться в Костный мозг. Лица с иммунодефицитом из-за болезни, иммунодепрессанты, или старость иммунное старение может проявлять более выраженную гиперплазию пораженных узлов, большее количество EBV + клеток и более распространенное заболевание, называемое полиморфным лимфопролиферативным заболеванием.^[1] Эти расстройства почти всегда разрешаются спонтанно, но в очень редких случаях прогрессируют в течение месяцев или лет до EBV +. Лимфома Ходжкина или же ВЭБ + диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых людей.^[15]

Инфекционный мононуклеоз с положительным результатом на вирус Эпштейна – Барра

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) вызывается ВЭБ примерно в 90% случаев; остальные случаи вызваны цитомегаловирус человека, аденовирус, или же токсоплазма.^[16] ВИЧ, краснуха, и вирусы гепатита A, B и C могут вызывать заболевание, напоминающее IM. Острая инфекция ВЭБ обычно протекает бессимптомно или в легкой форме у детей младше 5 лет, тогда как у 25–75% подростков и взрослых после инфекции развивается явная внутримышечная инфекция.^[10] Признаки и симптомы IM возникают в течение нескольких недель после инфицирования EBV. Большинство случаев связано с самоизлечивающимся гриппоподобным заболеванием или легким или умеренным заболеванием, включающим жар, боль в горле, увеличенные болезненные лимфатические узлы на голове и шее и / или увеличенные селезенка. Эти проявления обычно проходят в течение 6 недель. Более тяжелые случаи сохраняются более 6 недель и могут сопровождаться необычными, но серьезными осложнениями, такими как: гепатит, анемия, тромбоцитопения, гемофагоцитоз, менингоэнцефалит, миокардит, перикардит, пневмонит, паротит, панкреатит^[16] и, в редких, но крайне тяжелых случаях, опасные для жизни осложнения, такие как разрыв или селезенка или переход заболевания к другому LPD, например гемофагоцитарному лимфогизиоцитозу (HLH), хроническому активному EBV (CAEBV) или лимфоме.^[17]

Во время острой фазы инфекции у людей обычно наблюдается высокий уровень инфекционного ВЭБ в их оральных / назальных выделениях плюс высокий уровень ВЭБ в крови, атипичных лимфоцитов, CD8 Т-клетки, и В-клетки памяти (до 50% последних - ВЭБ +). В миндалины и шейные лимфатические узлы в этих случаях гиперплазированы и содержат смеси нормально выглядящих лимфоцитов, активированные лимфоциты, плазматические клетки, и Клетки Рида-Штернберга.^[14] Многие из этих нормально выглядящих и активированных B-клеток и небольшой процент тканевых T- и NK-клеток являются EBV +, причем вирус находится в основном в своем литическом цикле, а не в латентных фазах.^[1] Диагноз легких случаев IM часто упускается из виду или ставится на основании клинических и рутинных лабораторных исследований. Эти случаи, а также бессимптомные и более тяжелые случаи заражения EBV окончательно диагностируются как EBV-ассоциированные путем обнаружения в начальный период инфекции вируса Эпштейна-Барра, IgM антитело к Вирусный капсидный антиген EBV (VCA-IgM), IgG антитело к VCA (IgG-VCA) и антитело IgG к Вирусный капсидный антиген вируса ВЭБ (EBNA1-IgG) в крови^[10] и / или обнаружение EBV в оральном / назальном секрете.^[14] Контролируемых исследований по лечению неосложненного ВЭБ + внутримышечно нет. Краткосрочные курсы кортикостероид препараты часто назначают пациентам с обструкцией дыхательных путей, аутоиммунными реакциями (например, аутоиммунный анемия или же тромбоцитопения) или другие осложнения заболевания.^[17] Для лечения этих и наиболее тяжелых случаев внутримышечного введения обычно используются схемы, ориентированные на конкретные особенности каждого типа осложнений.^[10]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, связанный с вирусом Эпштейна – Барра

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) - редкое заболевание, характеризующееся системный воспалительный или, в крайнем случае, подавляющее цитокиновый шторм условие. Это связано с патологическим разрастанием и активацией доброкачественных гистиоциты, макрофаги, и лимфоциты вместе с чрезмерным высвобождением провоспалительные цитокины этими ячейками.^[1] HLH имеет два различных типа. Первичный ГВГ (также называемый генетическим или семейным HLH) вызывается потеря функции (т.е. инактивация) мутации в генах, которые цитотоксические Т- и / или NK-клетки используют для уничтожения клеток-мишеней, таких как инфицированные EBV. К ним относятся мутации в UNC13D, STX11, RAB27A, STXBP2, и LYST гены, которые кодируют элементы, необходимые этим клеткам для выделения токсичных белков в клетки-мишени; мутации в PFP ген, кодирующий один из этих токсичных белков, перфорин 1; и мутации в SH2D1A, BIRC4, ITK1, CD27, и MAGT1 гены, кодирующие белки, необходимые для развития, выживания и / или других функций уничтожения клеток циотоксических Т- и / или NK-клеток.^[18]

Вторичный HLH ассоциируется со злокачественными и незлокачественными заболеваниями, которые, как и первичный HLH, также ослабляют иммунная системаспособность атаковать EBV-инфицированные клетки. Злокачественные заболевания, связанные с вторичным HLH, включают: Т-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома, острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз, а миелодиспластический синдром. Незлокачественные нарушения, связанные с вторичным HLH, включают: аутоиммунные нарушения, такие как ювенильный идиопатический артрит, несовершеннолетний Болезнь Кавасаки, системная красная волчанка, ювенильное начало и взрослые формы болезни Стилла, и ревматоидный артрит;^[18] иммунодефицитные расстройства Такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит, Синдром ДиДжорджи, Синдром Вискотта – Олдрича, атаксия, телеангиэктазия, и врожденный дискератоз);^[19] и инфекции, вызванные EBV, цитомегаловирус, ВИЧ / СПИД, бактерии, простейшие, и грибы. Вторичный ГЛГ также может быть результатом ятрогенный такие причины, как трансплантация костного мозга или других органов; химиотерапия; или терапия иммунодепрессантами;^[20] Около 33% всех случаев HLH, ~ 75% случаев HLH в Азии и почти 100% случаев HLH, вызванных мутациями в SH2D1A (видеть Х-сцепленная лимфопролиферативная болезнь 1 типа) связаны с ВЭБ-инфекцией, а мысли о ней спровоцированы или спровоцированы. Эти случаи получили название гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ + ГЛГ).^[21] В EBV + HLH вирус может быть обнаружен в B-клетках, но в основном поражает NK- и T-клетки, включая цитотоксические T-клетки. Вирус вызывает нарушение способности цитотоксических Т-клеток убивать другие клетки, инфицированные ВЭБ, и заставляет их продуцировать избыточное количество провоспалительных цитокинов. Эти цитокины стимулируют развитие, активацию, пролиферацию и выработку цитокинов гистиоцитов и макрофагов.^[1] Чрезмерное высвобождение этих цитокинов (например, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, Интерлейкин 1 бета, интерлейкин 18, и CXCL9) вызывает системное и часто подавляющее воспалительное состояние.^[21]

Первичный ГЛГ чаще всего встречается у азиатов младше 4 лет, в то время как вторичный ГЛГ чаще всего наблюдается у детей старшего возраста и взрослых разных рас.^[1] Обычно заболевание проявляется лихорадкой, снижением количества циркулирующих белые кровяные клетки и / или тромбоциты, увеличенная печень и / или селезенка, клинические признаки гепатит, и / или Центральная нервная система беспорядки^[21] такие как раздражительность, снижение уровня сознания, судороги, менингит (т.е. жесткость шеи, светобоязнь, и головная боль), нарушение функции черепных нервов, гемиплегия, атаксия (т.е. плохая координация сложных мышечных движений) и снижение мышечного тонуса.^[18] Лабораторные исследования показывают отклонения от нормы функциональные пробы печени, снижение уровня фибриногена в крови, нарушение свертываемости крови, и высокий уровень крови ферритин, триглицериды, растворимый рецептор интерлейкина-2и, в случаях EBV + HLH, циркулирующий EBV. В последних случаях гистологическое исследование лимфатическийкостный мозг, печень, нейроны и другие вовлеченные ткани демонстрируют инфильтрацию мелких EBV + T-клеток, рассеянных мелких сторонних EBV + B-клеток, реактивных гистиоцитов, реактивных макрофагов и, примерно в 70% случаев гемофагоцитоз, то есть попадание в организм эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и / или их клеток-предшественников гистиоцитами и макрофагами. (Признаки гемофагоцитоза не являются критическими для диагностики ГЛГ.) ВЭБ в инфицированных лимфоцитах находится в своем литическом цикле, а не в какой-либо латентной фазе.^[1] Критерии, соответствующие диагнозу HLH, разработанные Histiocytic Society (2004), включают обнаружение 5 из 8 следующих признаков или симптомов: лихорадка ≥38,5 ° C; спленомегалия; низкие уровни в крови любых 2 из следующих: гемоглобина (<10 мг / л), тромбоцитов (<100000 / мкл) или нейтрофилов <1000 / мкл; один или оба из следующих: уровни триглицеридов в крови натощак> 265 мг / дл или уровни фибриногена <150 мг / дл; гемофагоцитоз в лимфоидной ткани; низкая или отсутствующая активность NK-клеток при тестировании in vitro на изолятах клеток крови; повышенный уровень ферритина в крови; и повышенные уровни в крови или растворимого рецептора IL-2.^[21] Обнаружение EBV в Т-клетках крови или пораженных тканях необходимо для диагностики EBV-ассоциированной болезни.^[1]

До 1994 г. методы лечения ГЛГ, как правило, были безуспешными, со средней частотой ответа на терапевтические вмешательства ~ 10% и средним временем выживания ~ 12 месяцев. В 1994 году Гистиоцитарное общество установило режим приема лекарств: дексаметазон + этопозид это увеличило процент отклика до 70%. Этот режим в настоящее время рекомендуется, особенно при первичном ГЛГ у детей раннего возраста, поскольку индукционная терапия для EBV + HLH, за исключением пациентов с синдромом активации макрофагов, когда пульс метилпреднизолон является предпочтительным лечением. Частота ответа несколько выше у детей младшего возраста, чем у взрослых, и при первичном, а не вторичном заболевании. После индукционной терапии трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток предшествует снижение интенсивности режим кондиционирования использовался выборочно, особенно в случаях с первичным HLH, с ранними результатами, сообщающими о некотором успехе.^[22] Лечение EBV + HLH было менее успешным, чем лечение других причин вторичного HLH.^[10] Новые подходы к HLH, особенно в случаях рефрактерного или рецидивирующего заболевания, включают использование антитимоцитарный глобулин, режим DEP (т.е. липосомный доксорубицин, этопозид, метилпреднизолон), анти-интерферон гамма моноклональное антитело,^[22] и, особенно у пациентов с EBV + -HLH, ритуксимаб.^[10]

Хроническая активная инфекция вирусом Эпштейна – Барра

Хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна-Барра (CAEBV) (также называемая хронической активной EBV-инфекцией Т- и NK-клеток, системная форма) является редкой формой LPD.^[1] детей и реже взрослых.^[23] CAEBV представляет собой тяжелую, стойкую форму инфекционного мононуклеоза (IM) или тяжелое расстройство LPD, которое следует через месяцы или годы после симптоматической (т.е. IM) или бессимптомной инфекции EBV. Характерные находки, которые также являются диагностическими критериями расстройства: 1) симптомы, сходные с симптомами инфекционного мононуклеоза, но сохраняющиеся более 3 месяцев; 2) высокие уровни ДНК ВЭБ в крови (т.е.> 25 вирусных копий на мг общей ДНК); 3) гистологический свидетельство заболевания органа; 4) присутствие РНК EBV (например, EBER) в пораженном органе или ткани; и 5) появление этих результатов у людей, у которых нет известных иммунодефицитов, злокачественных новообразований или аутоиммунных заболеваний. Другие симптомы CAEBV включают стойкую или перемежающуюся лихорадку, увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или печени, тяжелую аллергию на укусы комара, сыпь, кожные пузыри, подобные вирусу герпеса, диарею и увеит. Расстройство может иметь длительное течение без прогрессирования в течение нескольких лет или быстрое течение с опасными для жизни осложнениями, такими как Гемофагоцитоз (т. е. попадание кровяных клеток гистиоциты), миокардит, отказ печени, интерстициальная пневмония, или же разрыв кишечника.^[14] CAEBV может прогрессировать до злокачественного типа EBV + T-клеточного LPD, такого как агрессивный лейкоз NK-клеток, лейкоз NK / T-клеток или периферическая Т-клеточная лимфома.^[24]

Заболевание может включать EBV + T, NK или, реже, B-клетки. При EBV + T и заболевании, связанном с NK-клетками, ткани, пораженные CAEBV, обычно имеют гистологию, которая не указывает на злокачественность: лимфатические узлы имеют области гиперплазия, фокус некроз, и маленький гранулемы; селезенка показывает атрофия из белая мякоть с перегруженным красная мякоть; печень содержит инфильтрацию мелких лимфоцитов вокруг воротной сосудистой сети и синусов; легкие и сердце имеют типичные признаки интерстициальный пневмонит и вирусный миокардит, соответственно. Эритрофагоцитоз (т.е. проглатывание красные кровяные тельца гистиоцитами) часто возникает в костном мозге, селезенке и / или печени. Основными клетками EBV + в этих тканях являются Т-клетки в ~ 59%, как Т-, так и NK-клетки в ~ 40%,^[14] и В-клетки в ~ 2% случаев. Пораженные лимфоидные ткани в случаях EBV + B-клеток содержат пролиферирующие Иммунобласты (т.е. активированные В-клетки), плазматические клетки, и Клетки Рида-Штернберга.^[1] Клетки EBV + в CAEB экспрессируют главным образом вирусные белки LMP1, LMP2 и EBNA1 и микроРНК EBER,^[14] предполагая, что вирус находится в латентной фазе II.^[1] Механизм, лежащий в основе развития CAEBV, неясен. Однако пациенты с CAEBV имеют гипервоспалительное состояние с повышенным уровнем в крови того же цитокины (т.е. ИЛ-1β, Ил-10, и IFNγ) наблюдается при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Кроме того, это заболевание имеет сильные расовые предпочтения у жителей Восточной Азии. Эти ассоциации предполагают, что существуют сильные генетические предрасположенности, вовлеченные в развитие болезни, и что это развитие обусловлено производством воспалительных цитокинов Т- и / или NK-клетками.^[14]

Вначале CAEBV может протекать относительно медленно, с обострениями и выздоровлением. Однако болезнь почти всегда приводит к летальным осложнениям, таким как отказ одного или нескольких органов. Текущие рекомендации, основанные на исследованиях, проведенных в Японии, предполагают, что пациенты с диагнозом CAEBV должны лечиться на ранней стадии заболевания с помощью интенсивного трехступенчатого последовательного режима: 1) иммунотерапия (преднизолон, циклоспорин А, и этопозид; 2) циторедукция (винкристин, циклофосфамид, пирарубицини преднизолон или, альтернативно, преднизолон и циклоспорин A); и 3) реконструкция: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предшествует кондиционирование с пониженной интенсивностью (т.е. этопозид и цитозин арабинозид с последующим флударабин, мелфалан, антитимоцитарный глобулин, метилпреднизолон, и этопозид). Пациенты, получавшие эту схему, достигли необычно высоких 3-летних безвозвратных событий и общей выживаемости> 87%. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как долго сохраняется эта бессобытийная и общая выживаемость.^[25]

Сильная аллергия на укус комара

Тяжелая аллергия на укусы комара (SMBA) - редкое заболевание, которое встречается в основном у молодых жителей Восточной Азии (средний возраст 6,7 года). В большинстве случаев это проявление CAEBV-инфекции типа EBV + NK-клеток: у ~ 33% всех людей с CAEBV развивается эта аллергия. Сообщалось также, что SMBA возникает в редких случаях EBV-положительной болезни Ходжкина,^[26] hydroa Vaciniforme, агрессивный NK-клеточный лейкоз (также называемый агрессивным NK-клеточным лейкозом / лимфомой) и экстранодальная NK / T-клеточная лимфома носового типа,^[27] а также при отрицательном ДПД на ВЭБ, таком как хронический лимфолейкоз и лимфома из клеток мантии.^[26] EBV + SMBA - это гиперчувствительность реакция. При CAEV, наиболее изученном из-за предрасположенности к заболеванию, SMBA характеризуется развитием покраснения кожи, отека, язв, некроз и / или рубцы на месте укуса комара. Это часто сопровождается повышением температуры тела и недомогание;^[14] увеличенные лимфатические узлы, печень и / или селезенка; нарушение функции печени; гематурия; и протеинурия.^[26] У больных людей повышенный уровень в крови иммуноглобулин E (который играет важную роль в развитии гиперчувствительность I типа реакции кожи и других тканей) и EBV + NK-клетки.^[1] В более тяжелых случаях заболевание осложняется: гемофагоцитоз, NK / T-клеточная лимфома, или же агрессивный лейкоз NK-клеток.^[14] Диагностически поражения кожи показывают инфильтрацию NK-клеток в эпидермисе и подкожная клетчатка с небольшой долей этих клеток EBV + с вирусом в его латентной II фазе. Очень высокая плотность EBV + NK-клеток в этих поражениях предполагает, что заболевание прогрессировало до NK / T-клеточной лимфомы или NK-клеточного лейкоза.^[1] Хотя этиология заболевания неясна, считается, что аллергенные белки слюнных желез комаров запускают реактивацию EBV в латентно инфицированных NK-клетках. После реактивации гены EBV, такие как LMP1, экспрессируют продукты, которые вызывают иммортализацию, пролиферацию и в некоторых случаях злокачественность реактивированных EBV NK-клеток.^[26] Пока неясно, как лучше всего лечить SMBA. Легкие и явно неосложненные случаи можно лечить консервативно, уделяя особое внимание облегчению таких симптомов, как раздражение кожи, лихорадка и недомогание.^[28] Однако случаи, свидетельствующие о наличии серьезных осложнений CAEFV, таких как развитие гемофагоцитоза, NK / T-клеточная лимфома или агрессивная NK-клеточная лимфома, поддерживают использование химиотерапевтических режимов, направленных на эти осложнения. Случаи EBV + SMBA, связанные с явными доказательствами одновременного агрессивного CAEBV, лечились с относительным успехом с помощью трехэтапного режима, используемого для лечения CAEBV.^[25] Сообщалось о редких случаях SMBA у людей, у которых нет явных предрасполагающих заболеваний, но у которых позже развивается CAEBV.^[27][28] Такие случаи требуют тщательного обследования и последующего наблюдения за развитием предрасполагающего расстройства.^[28]

Hydroa Vaciniforme-like лимфопролиферативное заболевание

Hydroa Vaciniforme - редкое фотодерматит реакция, при которой солнечный свет вызывает кожный зуд папулы и пузырьки которые развиваются корки и в конечном итоге становится рубцовой тканью. Поражения возникают в основном на подвергшейся воздействию солнечного света коже лица и тыльной стороны кисти. Это ВЭБ + заболевание, при котором большинство случаев развивается у детей, проходит курс нарастания и убывания и разрешается в раннем взрослом возрасте. Однако заболевание может возникать и у взрослых. Кроме того, заболевание у детей или взрослых может прогрессировать, приводя к серьезным, обширным и обезображивающим кожным повреждениям, не связанным с воздействием солнечного света, отекам лица и системным проявлениям, таким как лихорадка, потеря веса и увеличение лимфатических узлов, печени и / или селезенки. . Эти случаи могут прогрессировать до EBV + LPD, например: Лимфома Т-клеток, Лейкоз Т-клеток, В-клеточная лимфома, или же В-клеточный лейкоз.^[23] Более легкие и более агрессивные формы Hydroa Vaciniforme первоначально назывались классической Hydroa Vaciniforme и Hydroa Vaciniforme-like лимфомой соответственно, но в 2016 г. Всемирная организация здоровья переклассифицировать их в одно заболевание, названное Hydroa вакцино-подобным лимфопролиферативным заболеванием, и в подкатегорию CAEBV. Гистологическое исследование поражений кожи выявляет инфильтрирующие лимфоциты, большинство из которых являются Т-клетками, а меньшая - NK- или B-клетками.^[23] В поражениях кожи ВЭБ встречается в основном в Т-клетках.^[1] и в меньшей степени NK-клетки.^[14] Исследования маркеров показывают, что EBV в этих клетках находится в латентной фазе II.^[1]

Лечение неагрессивных случаев гидроа вакциноподобного лимфопролиферативного заболевания следует стандартным дерматологическим методам лечения доброкачественных заболеваний. При злокачественных заболеваниях, Иммунотерапевтический наркотики преднизон, интерферон-α, хлорохин, и талидомид) дали временные ремиссии и улучшения; стандарт химиотерапия и лучевая терапия схемы, используемые для лечения лимфомы и лейкемии, дают лишь временные преимущества, но часто вызывают неприемлемую токсичность.^[23] Случаи ВЭБ + гидроа-вакциноподобного лимфопролиферативного заболевания, связанного с явными доказательствами сопутствующего CAEBV, лечились с относительным успехом с помощью трехэтапного режима, используемого для лечения CAEBV.^[25]

Эпштейна-Барр вирус-положительная язва кожно-слизистой оболочки

ВЭБ + кожно-слизистая язва - редкое лимфопролиферативное заболевание, при котором инфильтрирующие В-клетки вызывают одиночные, четко очерченные язвы в слизистые оболочки и кожа.^[1] Заболевание поражает людей с плохой иммунной функцией из-за: старость, иммунодепрессанты (например. ВИЧ / СПИД), иммуносупрессивная лекарственная терапия, или же трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Иммуносупрессивные препараты, связанные с развитием этих язв, включают: метотрексат (наиболее часто упоминаемый препарат, вызывающий заболевание), циклоспорин А, азатиоприн, микофенолят, Ингибиторы TNF, такролимус, и актуальные стероиды. Считается, что снижение эффективности иммунный надзор связанные с этими предрасполагающими условиями или лечением, поддерживают ВЭБ в спящем состоянии системно, но не там, где преобладают ВЭБ + В-клетки, то есть в пораженных слизистых оболочках и коже. Следовательно, клетки EBV + на этих участках пролиферируют и разрушают ткань, создавая язвенные поражения.^[23]

Люди, у которых развиваются эти язвы, обычно пожилые. Их язвы обычно изолированы, возникают в полости рта. слизистая оболочка и реже в коже или желудочно-кишечный тракт слизистая оболочка. Помимо боли в месте язвы и местного разрушения тканей (которое может быть сильным), у людей с EBV + язвой кожи и слизистых оболочек симптомы отсутствуют и отсутствуют. лимфаденопатия (т.е. увеличенные и болезненные лимфатические узлы), поражение других тканей или симптомы B. Однако язвы в желудочно-кишечном тракте могут проявляться разнообразными абдоминальными симптомами, включая острые перфорации. В отличие от большинства других форм EBV + LPD, слизистые язвы, ассоциированные с EBV, обычно не связаны с обнаруживаемыми уровнями EBV в крови.^[23] Микроскопически язвы состоят из лимфоцитов, в том числе ВЭБ + В-клеток, иногда из множества других ВЭБ + лимфоидных типов клеток и гистиоциты, плазматические клетки, эозинофилы, и разбросаны большие иммунобласты которые могут очень напоминать, но не являются Клетки Рида-Штернберга наблюдается при лимфоме Ходжкина.^[14] Эти клетки, подобные Риду-Штернбергу, являются В-клетками EBV +, которые экспрессируют онкомаркер белок клеточной мембраны, CD30, маркер поверхностной мембраны В-клеток, CD20,^[23] и белки, типичные для латентной фазы цикла репликации EBV II или III фазы.^[1]

У пожилых людей, у которых нет другой причины иммуносупрессии, ВЭБ + кожно-слизистые заболевания могут иметь рецидивирующее и ремиссирующее течение, при этом язвы ухудшаются, но затем спонтанно регрессируют.^[23] Стойкие и / или тяжелые клинические случаи имели отличные ответы на ритуксимаб, Коммерческая моноклональное антитело направлен против белка CD20, присутствующего на В-клетках.^[14] У лиц, у которых развиваются эти язвы в результате иммуносупрессивной терапии других заболеваний, обычно наступает ремиссия после снижения дозировок препаратов, используемых в их режимах иммуносупрессивного лечения. У большинства этих пациентов не бывает рецидива.^[23]

ВЭБ + В-клеточные лимфопролиферативные заболевания

После своего первоначального проникновения в В-клетки вирус Эпштейна-Барра инфицирует другие В-клетки и при этом может вызывать или не вызывать симптоматическое заболевание, а именно инфекционный мононуклеоз. В любом случае вирус вскоре переходит в спящий режим, вирусная латентность 0 фаза в В-клетки памяти и инфицированный человек становится бессимптомным пожизненным носителем ВЭБ. Однако в любое время после этого вирус может реактивироваться, вступить в свой литический цикл, латентную фазу II или латентную фазу III; распространяется на другие лимфоидные клетки и заставляет инфицированные клетки чрезмерно размножаться, выживать ненормально и устанавливать EBV + LPD.^[1]

Лимфома Беркитта с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра

Лимфома Беркитта встречается в трех формах. Эпидемическая лимфома Беркитта (eBL) распространена в Африке, на Ближнем Востоке, в Бразилии, Папуа-Новой Гвинее и других регионах, где малярия эндемичен. Обычно он проявляется у детей 4–7 лет и почти во всех случаях связан с инфекцией ВЭБ.^[29] Спорадическая лимфома Беркитта (sBL) встречается редко. Встречается у детей и, реже, у взрослых (старше 60 лет).^[14] Он встречается в основном в Северной и Восточной Европе, Восточной Азии и Северной Америке.^[30] В США около 1200 случаев заболевания в год.^[29] Только 10–15% случаев sBL связаны с инфекцией EBV.^[31] Связанная с иммунодефицитом форма лимфомы Беркитта (iBL) поражает 30–40% людей с ВИЧ-индуцированный СПИД^[14] и редкие случаи, когда пациенты получали Костный мозг или другой трансплантация органа; в последних случаях люди почти всегда получали интенсивные химиотерапия и поэтому иммунодефицитны.^[30] Около 30% случаев iBL инфицированы EBV.^[32]

eBL обычно проявляется массой челюсти; периорбитальный отек из-за опухоли орбиты; или образование в брюшной полости, вызванное опухолью в забрюшинное пространство, почка или яичник. Реже он проявляется как внезапное начало параплегия или же недержание мочи из-за инфильтрации опухоли в нервную ткань. sBL обычно проявляется болью в животе, тошнотой, рвотой и / или желудочно-кишечное кровотечение вызванные разрастанием опухоли брюшной полости; опухоль головы или шеи в лимфатических узлах, миндалинах, носу, пазухах и / или ротоглотка); или обширная инфильтрация костного мозга клетками злокачественных опухолей.^[30] iBL обычно проявляется лихорадкой, другими конституциональными симптомами и опухолями желудочно-кишечного тракта, костного мозга, печени, легких и центральной нервной системы.^[33] Гистологический исследование пораженных BL тканей показывает инфильтрацию однородной популяцией быстро пролиферирующих (т.е. митотический индекс приближается к 100%) и быстро обновляется (т.е. клетки не только быстро размножаются, но и быстро умирают из-за апоптоз) лимфоциты с прерывистыми прозрачными промежутками, где макрофагия содержащие проглоченные мертвые клетки придают тканям впечатление рисунка «звездного неба». Лимфоциты в основном представляют собой В-клетки (например, экспрессируют CD20 и CD10 маркеры) с редкими Т-лимфоцитами, заметными только на заднем плане.^[30] B-клетки происходят в основном из B-клеток зародышевого центра, содержат EBV в латентной I фазе и экспрессируют высокие уровни вирусных продуктов EBNA1 и EBER. В некоторых случаях также экспрессируются другие продукты EBNA и LMP2A.^[1] Белки EBNA1 и EBER могут вносить вклад в развитие и / или прогрессирование BL путем ингибирования гибели в результате апоптоза клеток, которые они заражают, в то время как продукт LMP2A может активировать инфицированные клетки. PI3K клеточная сигнализация путь, тем самым стимулируя пролиферацию этой клетки.^{[нужна цитата]}

Злокачественные B-клетки во всех трех формах BL обычно приобрели хромосомные транслокации вовлекая их МОЙ С ген. МОЙ С это протоонкоген (то есть ген, вызывающий рак, если он соответствующим образом мутирован или сверхэкспрессируется), расположенный на длинном («q») плече хромосомы 8 человека в положении 24 (то есть в 8q24). В ~ 90% случаев BL, МОЙ С является перемещенный к IGH (т.е. Тяжелая цепь иммуноглобулина) генный локус в положении 14q32, IGK (т.е. легкая цепь каппа иммуноглобулина) в положении 2p12 («p» означает короткое плечо хромосомы), или IGL (т.е. легкая цепь лямбда иммуноглобулина) ген в позиции 22q11. Эти транслокации приносят МОЙ С под транскрипционный контролируют эти антителообразующие локусы и тем самым вызывают МОЙ С товар, Мой с сверхэкспрессироваться и постоянно заставлять инфицированную клетку размножаться. Мутации в других генах инфицированной клетки могут способствовать ее злокачественности, например ~ 30% случаев BL содержат B-клетки P53 генные мутации, которые могут способствовать выживанию клеток.^[14] Эти альтернативные, потенциально независимые от ВЭБ пути к злокачественному новообразованию и тот факт, что некоторые случаи BL не связаны с EBV, позволяют предположить, что многие случаи EBV + BL не вызваны и / или не вызваны EBV: повсеместный вирус является вероятной причиной почти всех случаев eBL, но будь невиновным пассажирский вирус во многих случаях sBL и iBL.^[1]

Пациенты с любой из трех форм BL (с или без связи с EBV) лечатся несколькими лекарственными препаратами. химиотерапия режимы. В то время как прошлые исследования показали гораздо лучшие результаты у детей, чем у взрослых, использующих этот подход, недавние исследования сообщают, что более агрессивные схемы химиотерапии, которые включают интратекальное введение лекарств дают лучшие результаты. Режим COCOX-M-IVAC (системный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, и высокие дозы метотрексат чередующийся с ифосфамид, этопозид, и цитарабин плюс интратекальный метотрексат и цитарабин) дают 2-летнюю эффективность без событий> 90% как у детей, так и у взрослых. Добавление ритуксимаб, а моноклональное антитело против антигена CD20, экспрессируемого на В-клетках, может быть добавлен к этому или к другим схемам приема нескольких лекарственных препаратов. Аутологичный трансплантация стволовых клеток костного мозга не улучшил результаты этих полков. Лечение ВИЧ-ассоциированного iBL аналогично и имеет сопоставимые показатели успеха с лечением, не связанным с ВИЧ, особенно в сочетании с лечением, направленным на ВИЧ, хотя взрослые> 40 лет имели более слабый ответ на эти схемы. Пациенты, невосприимчивые к этим схемам, имеют плохой прогноз со средней общей 3-летней выживаемостью ~ 7%.^[29]

Лимфоматоидный гранулематоз с положительным результатом на вирус Эпштейна – Барра

ВЭБ + лимфоматоидный гранулематоз (ВЭБ + LG, также называемый лимфоматоидный гранулематоз [LG]) - редкое заболевание, которое поражает злокачественные В-клетки и реактивные доброкачественные Т-клетки; это почти всегда EBV +.^[1] Этот LPD встречается в основном у мужчин среднего возраста (соотношение мужчин и женщин 2: 1). ВЭБ + ЛГ обычно (~ 90% случаев) проявляется заболеванием легких с кашлем, кровохарканье, одышка и рентген грудной клетки, показывающий множественные узловые поражения у основания обоих легких. Это также может свидетельствовать о признаках и симптомах, вызванных узловыми или инфильтративными поражениями кожи, центральной нервной системы,^[34] почка, печень,^[1] и / или периферическая нервная система,^[35] Вначале болезнь обычно не поражает лимфатические узлы.^[1] В редких случаях это может даже не затрагивать легкие.^[36] Поражения при EBV + LG состоят из редких крупных атипичных B-клеток.^[34] расположен на фоне множества реактивных CD4 + Т-хелперы, плазматические клетки, макрофаги, и различное количество крупных атипичных лимфоидных клеток, которые напоминают иммунобласты, плазмобласты, или же Клетки Рида-Штернберга. Поражения часто сосредоточены вокруг и свидетельствуют о разрушении мелких кровеносных сосудов, но, как ни парадоксально, не содержат хорошо сформированных гранулемы.^[36] Только лимфоидные B-клетки в очагах поражения являются EBV +; эти клетки экспрессируют вирусные белки LMP1 и EBNA2 и, следовательно, несут EBV в его латентной III фазе.^[1]

У людей с этим заболеванием может быть иммунодефицит из-за незначительного снижения их иммунной функции.^[1] или, исходя из индивидуальных отчеты о случаях, иммунодефицитные заболевания, такие как ВИЧ / СПИД, общий вариабельный иммунодефицит, Х-сцепленная агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия, саркоидоз,^[37] метотрексат-обрабатывали ревматоидный артрит, или Синдром Вискотта – Олдрича.^[36] У них также может быть, опять же на основании отчетов о случаях, история воспалительных / аутоиммунных заболеваний, таких как хронический гепатит, язвенный колит, забрюшинный фиброз, или же первичный билиарный холангит.^[37] EBV + LG может прогрессировать до незлокачественного кожного заболевания или осложняться им, лимфоматоидный папулезили второе лимфоидное злокачественное новообразование, такое как лимфома Ходжкина, грибовидный микоз, CD30 + анапластическая крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз, или диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.^[38] EBV + LG появляется частично из-за вируса, вызывающего высвобождение инфицированной B-клетки. хемокины которые привлекают и тем самым стимулируют Т-клетки к повреждению тканей, особенно кровеносных сосудов. Нарушение иммунной функции хозяина и неспособность инфицированных клеток экспрессировать вирусные белки, распознаваемые цитотоксические Т-клетки позволяет ВЭБ + В-клеткам уклоняться от иммунной системы и размножаться.^[36]

LG представлена ​​как одна из трех категорий на основе гистология биопсии тканей: степень I (<5 EBV + клеток на поле микроскопа высокого увеличения (hpf), нет атипичных клеток / hpf и минимальное некроз); степень II (5–20 клеток EBV + / hpf, иногда атипичные клетки / hpf и умеренный некроз); степень III (> 20 ВЭБ + клеток / HPF, преобладание атипичных клеток / HPF и обширный некроз). Заболевание I степени может не нуждаться в терапии и в редких случаях проходит самопроизвольно.^[36] Заболевания степени II и тяжелой степени I лечат иммунными схемами, которые включают различные интерфероны^[36] и / или ритуксимаб, а моноклональное антитело против белка В-клеток, CD20.^[34] Заболевания III и II степени лечатся высокими дозами. глюкокортикоиды; схемы химиотерапии Такие как НАРЕЗАТЬ, ЛЕД, или же Hyper-CVAD; или комбинации этих методов лечения. Однако эффективность интерферона-α и ритуксимаба при ВЭБ + G остается под вопросом.^[34]) Хотя EBV + LG часто поддается лечению, нет контролируемых клинических испытаний, доказывающих их долгосрочную терапевтическую ценность.^[36] Среднее время выживания для всех случаев заболевания составляет ~ 4 года, при этом многие случаи прогрессируют до других лимфоидных злокачественных новообразований, которые сокращают время выживания.^[36]

Положительная по вирусу Эпштейна – Барра лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (HL) распадается на два гистологический формы, лимфома Ходжкина с преобладанием узловых лимфоцитов (NLPHL) и классическая лимфома Ходжкина (cHL), при этом cHL подразделяется на узловой склероз (NSHD), смешанную клеточность (MCHD), лимфоцитарную форму (LRHD) и субтипы лимфоцитов (LDHD). EBV обнаруживается в 30–50% случаев HL, но встречается примерно в 90% случаев NSHD и MCHD, но ≤10% случаев LRHD, LPHD или NLPHD. HL включает инфильтрацию Т-клеток, В-клеток, макрофаги, эозинофилы, фибробласты, и Клетки Рида-Штернберга (Клетки HRS, также называемые клетками Ходжкина Рида-Штернберга) в лимфоидный и другие ткани. Клетки HRS - это большие моно- или полиядерные клетки, которые: 1) происходит из лимфатического узла и / или селезенки зародышевый центр В-клетки; 2) может содержать EBV и вирусные продукты, указывающие на латентную стадию II; и 3) являются единственными злокачественными клетками и медиаторами HD.^[39] Считается, что ВЭБ в клетках HRS играет роль в патогенез (т.е. развитие) EBV + HL. Эти клетки экспрессируют уникально высокие уровни гена LMP1 вируса. Этот белок продукта гена, LMP1, имитирует активированный человеческий Рецепторы TNF (например. CD40, CD40, и КЛАССИФИЦИРОВАТЬ) в непрерывном стимулировании NF-κB, PI3K и Сигнальные пути JAK-STAT которые способствуют пролиферации, выживанию и выработке клеток цитокины которые могут подавлять литический цикл EBV для поддержания жизнеспособности клеток HRS.^[39] Клетки HRS также экспрессируют белковый продукт гена LMP2A вируса, который имитирует человеческий Ген BCR product), способствуя выживанию его родительских клеток.^[1] И, EBV, по неопределенным механизмам, вызывает калечащий мутации в клетках HRS перестроенные гены иммуноглобулина G чтобы предотвратить экспрессию иммуноглобулинов и побуждение их к секреции цитокинов, которые привлекают другие указанные типы клеток в патологические инфильтраты EBV + HL. Это помогает создать локальную среду, способствующую тому, чтобы клетки HRS уходили от иммунной системы и размножались.^[39]

EBV + HL чаще встречается у маленьких детей и молодых людей, но может возникать у людей старше 80 лет, возможно, из-за связанный со старостью ухудшение функции иммунной системы, инфекционные заболевания или недоедание.^[1] Заболеваемость EBV + HD у лиц с ВИЧ / СПИД также высока, в ~ 10 раз больше, чем в общей популяции, но причины этого неясны.^[39] Презентация EBV + HL аналогична EBV-HL, например лихорадка, ночная потливость, потеря веса при увеличении лимфатических узлов и / или признаки инвазии опухолью в другие ткани. Лечение EBV + HD также аналогично лечению EBV-HD и обеспечивает эффективность лечения, приближающуюся к 90%.^[14] хотя некоторые популяционные исследования обнаружили более высокую частоту относительно неблагоприятных исходов у пожилых людей с EBV + HL.^[1]

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, положительная по вирусу Эпштейна – Барра, не указанная иначе

Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL) - второй по распространенности тип лимфомы. Это происходит в основном у пожилых людей, гораздо реже у молодых людей и редко у детей. Пожилые люди присутствуют с B симптомы (например, лихорадка, ночная потливость и потеря веса), увеличение лимфатических узлов и симптомы, вызванные инфильтрацией злокачественных клеток в верхний отдел желудочно-кишечного тракта, легкие, верхние дыхательные пути и / или другие органы. У более молодых людей наблюдаются увеличенные лимфатические узлы, но часто отсутствуют симптомы класса B или поражение экстраузловых тканей. Это более агрессивное заболевание у пожилых людей.^[14] Гистологический особенности DLBCL можно разделить на три типа в зависимости от типов клеток в тканевых инфильтратах; апластический вариант (~ 3% случаев) демонстрирует выраженные Клетки Рида-Штернберга^[40] встроены в фон гистиоцитов и лимфоцитов;^[14] иммунобластный вариант (8–10% случаев) имеет 90% иммунобласты; а в центробластном варианте (80% случаев) преобладают центробласты.^[40] Эти гистологические особенности обычно сопровождаются инвазией и разрушением (т. Е. некроз) мелких кровеносных сосудов. Альтернативная классификация основана на клетке происхождения заболевания: DLBCL В-клеток зародышевого центра (GCB-DLBCL) и активированных В-клетках DLBCL (ABC-DLBCL).^[14] В редких случаях DLBCL возникает из-за так называемого Преобразование Рихтера из хронический лимфолейкоз (CLL) до чрезвычайно агрессивной формы DLBCL. Многие из этих трансформаций развиваются при ВЭБ-ассоциированных случаях ХЛЛ (~ 10-15% всех случаев ХЛЛ связаны с ВЭБ).^[41]

Около 10–15% случаев DLBCL - это EBV +. Эти случаи, названные Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра (EBV +), не указанная иначе (EBV + DLBCL), встречаются преимущественно в Восточной Азии и Мексике и реже в Европе и США. EBV + DLBCL отличается от DLBCL (часто именуемой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, не уточняется иначе, то есть DLBCL, NOS) тем, что практически все большие B-клетки в тканевых инфильтратах типа EBV + экспрессируют гены EBV, характерные для латентного периода вируса III (часто у пожилых) или II (часто у более молодых пациентов) фаза.^[31] Эти большие B-клетки в EBV + DLBCL являются центробластический (т.е. активированные) В-клетки^[8] которые выражают EBER,^[14] LMP1, EBNA1, EBNA2 и другие вирусные белки;^[1] в> 50% случаев они также экспрессируют классические антигенные белки B-клеток, такие как CD20, BCL6, и CD15. Вирусные белки могут нести ответственность за активацию своих инфицированных клеток. NF-κB, СТАТИСТИКА/JAK, NOD-подобный рецептор, и Толл-подобный рецептор клеточная сигнализация пути, которые могут способствовать пролиферации и выживанию инфицированных клеток.^[1]

EBV + DLBCL обычно встречается у людей с иммунодефицитом. Считается, что он возникает у пожилых людей из-за их иммунное старение что проявляется в возрастном снижении количества определенных типов CD4 + и CD8 + лимфоциты, которые подавляют рост EBV + клеток.^[1] EBV + DLBCL также встречается у людей с явно подавленным иммунитетом из-за ВИЧ / СПИД (~ 33% случаев ВИЧ / СПИДа - это EBV +) или лекарственная терапия против отторжения после трансплантации солидных органов (от 30% до 70% или эти случаи EBV +).^[39] Точно так же Преобразование Рихтера преобразование EBV + CLL в EBV + DLBCL происходит в основном в случаях CLL, леченных иммунодепрессантами, и, следовательно, частично возникает из-за связанной с иммуносупрессией реактивации латентного EBV, инфицирующего эти клетки CLL.^[41] Для лечения ВЭБ + и ВЭБ- DLBCL используют смородину R-CHOP (ритуксимаб, химерное моноклональное антитело против CD20, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, и преднизон или R-EPOCH [ритуксимаб, этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин (R-EPOCH). Ответы на эти схемы плохие при EBV + DLBCL (средняя выживаемость 2 года),^[42] особенно в CLL-трансформированных EBV + DLBCL (средняя выживаемость 4 месяца).^[43]

Диффузная В-крупноклеточная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, ассоциированная с хроническим воспалением

Диффузная крупноклеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением (DLBCL-CI), является чрезвычайно редкой EBV-положительной DLBCL.^[1] который возникает в виде образования на участках длительного воспаления, обычно полости тела или узкие пространства.^[44] Почти все зарегистрированные случаи DLBCL связаны с лимфома, связанная с пиотораксом (PAL). PAL возникает спустя годы после пневмоторакс вызвано с медицинской точки зрения, чтобы схлопнуть долю или все легкое вокруг полости^[44] или лечить плеврит (воспаление плевральной полости)^[45] вызвано иначе неконтролируемым состоянием, почти всегда легочным туберкулез. Сообщения об этом в основном поступают от японских пожилых мужчин. Гораздо реже DLBCL-CI возникает в сочетании с другими хроническими воспалительными состояниями, такими как остеомиелит, медицинское введение инородного тела (внутриматочные противозачаточные средства, металлические имплантаты, хирургическая сетка), кожные язвы, и венозные язвы. Признаки и симптомы DLBCL-CI отражают деструктивные эффекты злокачественной опухоли в пораженных областях. Инфильтративные поражения состоят из диффузных крупных ВЭБ + В-клеток в латентном периоде III среди множества доброкачественных, ВЭБ-отрицательных хронических воспалительных заболеваний. белые кровяные клетки. ВЭБ + большие В-клетки в этих поражениях часто имеют пониженную экспрессию антигена CD20 и содержат генетические аномалии, такие как мутации в P53, сверхэкспрессия Мой с, и удаление TNFAIP3. Эти аномалии отличаются от аномалий EBV + больших B-клеток обычного DLBCL. Исследования показывают, что болезнь возникает в результате вызванного ВЭБ пролиферации больших В-клеток в ограниченном анатомическом пространстве, которое отделяет их от иммунный надзор.^[14] и / или вызванного ВЭБ высвобождения цитокинов с противовоспалительной активностью (например, Интерлейкин 6 и Интерлейкин 10), что также может помочь инфицированным клеткам избежать этого наблюдения.^[1]

Хотя DLBCL-CI является агрессивным злокачественным новообразованием, его лечение, особенно при локализованном заболевании, должно включать усилия по устранению основных воспалительных причин.^[46] Например, PAL - это особенно агрессивная форма DLBCL-CI.^[44] Тем не менее, хирургическое удаление опухоли плевры эффективно излечивает те немногие случаи, когда она локализована и имеет низкую степень злокачественности.^[14] Более тяжелые случаи PAL лечились такими режимами химиотерапии, как НАРЕЗАТЬ но общая 5-летняя выживаемость в этих полках была низкой (~ 21%).^[47] Имеется слишком мало отчетов о лечении форм DLBCL-CI, отличных от PAF, чтобы давать рекомендации.

Фибрин-ассоциированная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Фибрин-ассоциированная диффузная большая B-клеточная лимфома (FA-DLBCL) включена в качестве предварительной записи в качестве типа DLBCL-CI Всемирной организацией здравоохранения, 2016 г. Это чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у иммунологически компетентных людей.^[1] Это происходит из-за инфильтрации крупных В-клеток в давно существующие бессосудистые фибрин-основные массы, которые развиваются в, на или вокруг давних гамартомы, псевдокисты, сердечный миксоммы, протезы сердечных клапанов,^[1] тромб-загружены эндоваскулярными трансплантатами, гематомы,^[14] гидроцеле, и протезные имплантаты бедра.^[48] Инфильтраты состоят из листов, лент или кластеров пролиферирующих больших В-клеток в бессосудистой ткани, которые покрыты или содержат большое количество фибрин плюс недостаток или отсутствие других типов воспалительных клеток.^[48] Большие В-клетки инфицированы EBV в латентном периоде III и экспрессируют гены этого вируса EBER, EBNA2 и LMP-1.^[14] Инфильтрация обычно не распространяется за пределы этих начальных участков, и нет никаких доказательств поражения лимфатических узлов, селезенки или других тканей: FA-DLBCL, по-видимому, представляет собой незлокачественную пролиферацию EBV + больших B-клеток. Подобно DLBCL-CI, развитие FA-DLDCL может происходить из-за локального иммунного подавления в местах его происхождения. В отличие от DLBCL-CI, однако, большие B-клетки в FA-DLBCL, по-видимому, неспособны пролиферировать и выживать в течение длительного времени вне секвестрированных сайтов; следовательно, клетки EBV + имеют тенденцию распространяться за пределы этих изолированных участков, и FA-DKBCL, по-видимому, не является действительно злокачественным заболеванием.^[14] Эти два расстройства также имеют другие различия: гистология вовлеченных тканей в FA-DLBCL и DLBCL-CI отличается, и большие EBV + B-клетки в FA-DLBCL, в отличие от клеток в DLBCL-CI, не сверхэкспрессируют Мой с ген и относительно немного кариотип хромосомные аномалии.^[48]

Пациенты с FA-DLBCL имеют признаки и симптомы, отражающие расположение инфильтративного поражения. Когда эти поражения поражают сердце (например, миксоммы или протезы клапанов) или сосудистую сеть (например, сосудистые трансплантаты, нагруженные тромбом), заболевание может проявляться как угрожающие жизни сердечно-сосудистые симптомы, в частности удары.. Помимо этих сердечно-сосудистых осложнений, заболевание обычно протекает вяло, не распространяясь за пределы места своего возникновения. Удаление тканей вместе с любым связанным инородным имплантатом обычно излечивает. Рефрактерное или рецидивирующее заболевание лечили с помощью НАРЕЗАТЬ (± ритуксимаб) с ограниченным успехом.^[48]

В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, положительные по вирусу Эпштейна – Барра, вирусу герпеса человека 8

Вирус герпеса человека 8 (HHV8) связан с четырьмя редкими лимфопролиферативными заболеваниями: 1) подмножество диффузной крупноклеточной лимфомы B (DLBCL), б) большая B-клеточная лимфома, возникающая при мультицентрической болезни Кастлемана, связанной с HHV8, в) первичная выпотная лимфома, и 4) герминотропное лимфопролиферативное заболевание. Последние две формы лимфопролиферативных заболеваний HHV8 + были связаны в редких случаях. отчеты о случаях с EBV-инфекцией.^[49]

Лимфома с первичным выпотом

Первичная выпотная лимфома (ПЭЛ) - это В-клеточная лимфома HHV8 +, проявляющаяся в виде выпота (т.е. избытка жидкости) в плевральная полость (видеть плевральный выпот), брюшная полость (видеть перитонеальный выпот), или же перикард (видеть перикардиальный выпот). Эти излияния происходят из-за инфильтрации В-клеток, инфицированных HHV8, в ткани мембраны, выстилающие эти пространства. Опухолевые образования возникают нечасто и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. PEL - это агрессивная, быстро пролиферирующая лимфома, которая обычно распространяется на несколько органов, прилегающих к пораженным тканям мембраны. Диагностика заболеваний требует доказательств участия вируса HHV8 путем обнаружения вирусного белка HHV8, LANA-1, в злокачественных В-клетках.^[49] PEL возникает в первую очередь у людей с иммунодефицитом из-за: ВИЧ / СПИД инфекция или трансплантация твердых органов. ВЭБ обнаруживается в злокачественных В-клетках HHV8 + ~ 70% пациентов с ПЭЛ. Однако роль EBV в развитии PEL не подтверждается, поскольку HHV8, по-видимому, управляет развитием и прогрессированием заболевания.^[1] Лечение ПЭЛ хирургическим, лучевым, химиотерапия (например. НАРЕЗАТЬ или же EPOCH схемы приема лекарств), противовирусные средства и / или экспериментальные препараты (например, ритуксимаб, бортезомиб) не дали результатов, которые являются достаточно полезными, чтобы давать четкие рекомендации. Сообщается, что среднее время выживаемости PEL составляет 4,8 месяца, а общая выживаемость 1, 3 и 5 лет составляет 30%, 18% и 17% соответственно.^[50]

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание, положительное по вирусу Эпштейна – Барра, положительное по вирусу герпеса человека

Герминотропное лимфопролиферативное заболевание, вызванное вирусом герпеса человека (HHV + GLPD), является чрезвычайно редким заболеванием, характеризующимся локализованным отеком лимфатических узлов из-за инфильтрации плазмобласты (т.е. незрелый плазматические клетки). Заболевание обычно возникает у иммунокомпетентных людей.^[51] хотя сообщалось, что это происходит в ВИЧ-позитивные люди. В большинстве случаев пораженные лимфатические узлы имеют нормальную архитектуру с кластерами плазмобластов, которые не только HHV8 +, но и EBV +, причем EBV, вероятно, находится в своей латентной I фазе. В нескольких зарегистрированных случаях заболевание показало хорошие или отличные ответы на химиотерапию. Однако было зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы дать рекомендации по терапии или определить роль, если таковая имеется, EBV в заболевании.^[1]

Плазмобластная лимфома с положительной реакцией на вирус Эпштейна – Барра

Плазмобластная лимфома (PBL) - это редкая лимфома, которая возникает в основном у людей с иммунодефицитом, в первую очередь у людей с ВИЧ / СПИД. Действительно, это СПИД-определяющее клиническое состояние.^[14] Заболевание также может возникать у тех, кто перенес трансплантацию органов или химиотерапию или предположительно имеет возрастное иммунное старение.^[49] Хронический аутоиммунный или же воспалительные заболевания (например. ревматоидный артрит, Болезнь Грейвса, Гигантоклеточный артериит, саркоидоз, или серьезный псориаз) также может лежать в основе развития PBL.^[52] Заболевание встречается у людей (соотношение мужчин и женщин 4: 1) любого возраста. Он представляет собой опухоль головы, шеи, полости рта, носовых пазух или, реже, желудочно-кишечного тракта, кожи или других тканей. Гистологически опухоли классифицируются как мономорфные PBL (состоящие преимущественно из иммунобластный клетки) или плазмоцитарные PBL (состоящие преимущественно из клеток с особенностями плазматических клеток на разных стадиях развития). Эти клетки, происходящие из В-клеток, экспрессируют маркеры плазматических клеток, такие как CD79a, IR4, BLIMP1, CD38, и CD138.^[14] Около 70% случаев PBL являются EBV +, причем большинство лимфомных клеток экспрессируют гены EBV, что указывает на то, что этот вирус находится в латентной фазе 0 или I.^[1] Заболевание, по-видимому, развивается и прогрессирует в результате действия как EPV, так и Вирус иммунодефицита человека (т. е. ВИЧ) и, в частности, при болезни ВЭБ +, быть связанной со сверхэкспрессией МОЙ С ген в EBV + клетках. Считается, что сверхэкспрессия белка MYC вызывает заболевание, но роль EPV в МОЙ С сверхэкспрессия гена, а также развитие и / или прогрессирование EBV + PBL неясны. Прогноз для пациентов с поздней стадией PBL, которая является обычным проявлением болезни у пациентов с ВИЧ / СПИДом, плохой (выживаемость в среде 6–7 месяцев).^[49] Однако пациенты с PBL с ранними стадиями заболевания и / или EBV + имеют гораздо лучшую выживаемость.^[14] В целом пациенты с ВИЧ + PBL реагируют на НАРЕЗАТЬ или же EPOCH схемы химиотерапии с ранними результатами для режима EPOCH, обеспечивающие среднюю выживаемость, превышающую 1 год.^[53]

Миелома плазматических клеток, ассоциированная с вирусом Эпштейна – Барра

Миелома плазматических клеток (ПКМ, также называемая множественная миелома), является распространенным раком, при котором злокачественные плазматические клетки проникают в Костный мозг или образуют массы мягких тканей, называемые плазмоцитомы. Редко ВЭБ может быть связан с этим заболеванием, особенно у людей с Иммунодефицит (например, ВИЧ / СПИД, трансплантация органов в анамнезе) или хроническое воспаление (например, ревматоидный артрит).^[54] Положительный результат на ВЭБ чаще встречается при плазмоцитоме, чем при инфильтрации костного мозга при ПКМ.^[1] Ткани, вовлеченные в EBV + PCM, обычно показывают очаги EBV + клеток с появлением быстро пролиферирующих (например, с высоким митотический индекс) незрелый или же слабодифференцированный анпластический плазматические клетки.^[1] Клетки экспрессируют продукты генов EBV, такие как EBER.^[55] которые предполагают, что ВЭБ находится в фазе ограниченной латентности II.^[1] Хотя эти клетки происходят из В-клеток, они экспрессируют плазматические клетки, а не маркеры В-клеток. Роль EBV в развитии и прогрессировании EBV + PCM неизвестна.^[14] EBER-положительные пациенты с локализованной плазмоцитомной формой ПКМ с большей вероятностью перейдут в инфильтративную (то есть системную) форму ПКМ по сравнению с людьми с EBV-болезнью.^[55] Заболевание лечили хирургическим удалением в случаях с одной или двумя изолированными массами плазмоцитомы, облучением изолированных опухолевых масс плазмацитомы и системной химиотерапией (например, доксорубицин, дексаметазон, и талидомид режим). Однако часты рецидивы заболевания после лечения.^[55]

EBV + NK / T-клеточные лимфопролиферативные заболевания

Хотя ВЭБ преимущественно поражает В-клетки, он также может инфицировать другие типы лимфоцитов, а именно: CD4 + Т-клетки (т.е. Т-хелперные клетки), CD8 + клетки (т.е. цитотоксические Т-клетки), NK-клетки (т.е. естественные клетки-киллеры). Механизм, с помощью которого EBV заражает эти другие типы клеток, неизвестен, но может быть их прямое перемещение от B-клеток, инфицированных этим вирусом.^[1]

Периферические Т-клеточные лимфомы

Периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL) - это группа злокачественных новообразований NK-клеток или T-клеток, которые включают: экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома, носовой тип, периферическая Т-клеточная лимфома, если не указано иное (PTL, БДУ), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL) и анапластическая лимфома киназа положительная или отрицательная анапластическая крупноклеточная лимфома (AKL +/− ALCL).^[56] AKL +/− ALCL редко, если вообще когда-либо, ассоциируется с EBV и поэтому здесь не рассматривается.^[57]

Экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома носового типа

Экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома носового типа (ENKTL) является злокачественным новообразованием NK или, реже, Т-клетки от которого страдают в первую очередь азиаты и коренное население Мексики, Центральной Америки и Южной Америки. Реже встречается в западных странах северного полушария. Заболевание обычно состоит из злокачественных новообразований в носовых полостях, околоносовых пазух, нёбо, миндалины, носоглотка, гипофаринкс, и / или гортань или в ~ 20% случаев опухоли на коже, мягкие ткани, желудочно-кишечный тракт, яички, и / или центральной нервной системы. Больные обычно имеют средний возраст и имеют очевидные опухоли, кровохарканье, изъязвления кожных узелков, обструкции верхних дыхательных путей и / или обструкции / кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, особенно в толстой кишке. Поражение лимфатических узлов встречается редко и, как правило, из-за распространения опухоли с их первичных участков.^[1] Около 70% случаев ENLTL диагностируются как имеющие стадия рака Заболевание I или II (опухоли, локализованные в одном месте или области тела), у остальных - диссеминированная стадия III или IV.^[58] Все стадии ENKTL включают деструктивные, язвенные и некротические поражения. Гистологически эти опухоли состоят из мелких, средних или крупных злокачественных лимфоидных клеток, часто сопровождаемых смесью доброкачественных воспалительные клетки. Злокачественные клетки экспрессируют маркеры, характерные для NK и / или Т-клеток (например, CD2, CD56, CD38), гранзим B, перфорин, TIA1, и в отношении Т-клеток, которые обычно гамма-дельта Т-клетки по типу, Гамма- и дельта-цепи рецепторов Т-клеток).^[14] Почти во всех случаях клетки лимфомы являются EBER +, демонстрируют латентный период II инфекции EBV,^[1] есть несколько соматические генные мутации среди группы из> 35 мутаций, которые, как известно, рецидивируют при заболевании, и сверхэкспрессируют другие гены (например, P53, и / или PD-L1).^[11] Наиболее часто мутируют гены: ГАК (25,9% случаев), бета-катенин (22.9%), TP53 (22,7%), и ECSIT (19,3%). Эти гены регулируют рост и выживание клеток.^[14] Другие гены (например, JAK3, STAT3, и STAT5B ), которые мутируют в гораздо меньшем количестве случаев, также регулируют эти потенциально про-злокачественные функции клеток. Однако связь инфицирования EBV с этими изменениями генов и связь этих изменений с развитием ENKTL неясны.^[14]

Диагноз ENKTL зависит от обнаружения EBV и гранзима B в лимфоидных опухолевых клетках болезни.^[14] Лечение зависит от степени. При локализованных заболеваниях рака I и II степени рекомендуемое лечение - облучение, направленное на опухолевые поражения, плюс режим химиотерапии, такой как DeVIC (дексаметазон, этопозид, ифосфамид, и карбоплатин). Сообщенные общие показатели долгосрочной выживаемости и выживаемости без прогрессирования в Японии для лиц, получавших этот режим, составляют 72% и 61% соответственно. При III и IV стадии используется более агрессивная схема лечения SMILE (дексаметазон, метотрексат, лейковорин, ифосамид, L-аспарагиназа, а затем этопозид у пациентов с ≥2 факторы риска, к аллогенная трансплантация стволовых клеток костного мозга); Сообщается, что этот режим обеспечивает полный ответ и 5-летнюю выживаемость 87% и 73% соответственно. Сообщенный полный ответ и 5-летняя выживаемость для рецидивирующего или рефрактерного ENKTL, получавшего схему SMILE, составляют 45% и 47% соответственно.^[58] PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1) действует, чтобы подавлять пролиферацию антиген-специфические Т-клетки и способствуют выживанию Т-клеток, подавляющих воспаление; он чрезмерно выражен в> 80% случаев ENKTL. Подготовка моноклональное антитело направленный против PD-L1, дали обнадеживающие результаты в небольших клинических испытаниях на пациентах с рецидивирующим / рефрактерным ENKTL. Например, пембролизумаб достиг клинического ответа у 8 из 15 пациентов и ниволумаб у 2 из 3 пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ENKTL. Пембролизумаб теперь включен в качестве варианта лечения рецидивирующего / рефрактерного ENKTL Национальная комплексная онкологическая сеть.^[59]

Периферическая Т-клеточная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барра, не указанная иначе

Периферическая Т-клеточная лимфома, если не указано иное (ПТКЛ, БДУ), представляет собой агрессивную гетерогенную группу Т-клеточных злокачественных новообразований с особенностями, которые не соответствуют диагностическим критериям для других типов ПТКЛ.^[9] Около 30–40% всех случаев PTCL классифицируются как PTCL, NOS. Эта лимфома обычно встречается у мужчин (средний возраст ~ 60 лет), которые обращаются с запущенной стадией заболевания III или IV (~ 70% случаев), характеризующейся инфильтрацией Т-лимфоцитов, которая вызывает преобладание опухоль лимфатических узлов часто сопровождается признаками поражения костного мозга, печени, селезенки и / или кожи.^[60] У этих людей обычно B симптомы (т.е. лихорадка, ночные поты, потеря веса).^[61] В вовлеченных тканях появляются зрелые Т-клетки, которые экспрессируют CD4.^[62] Однако попытки определить диагностические критерии для PTCL, NOS с помощью гистология и иммунофенотипирование не внедрены в клиническую практику.^[63] Профилирование экспрессии генов оказалось более полезным для диагностики заболевания: аномалии генов, обычно связанные с PTLC, NOS включают различные слияние перегруппировок из VAV1 или же TBX21 гены и слитные перестройки ITK ген с SYK, FER, или же ERBB4 гены. В результате этих исследований были выявлены два различных профиля сверхэкспрессии генов: злокачественные клетки могут сверхэкспрессировать GATA3, МОЙ С, mTOR, и β-катенин гены или, альтернативно, TBX21, интерферон-γ, и NF-κB гены. Лица, злокачественные клетки которых выражают GATA3 генная группа имеет более низкую общую 5-летнюю выживаемость, чем те, чьи злокачественные клетки экспрессируют TBX2 генная группа.^[60] Как определено по экспрессии EBER, ~ 30% случаев PTCL, NOS обнаруживают злокачественные Т-клетки, инфицированные EBV; в этих случаях вирус находится в латентной II фазе. Однако немногие из этих случаев свидетельствуют о сильной экспрессии EBER в злокачественных Т-клетках. Чаще экспрессия EBER при этом заболевании ограничивается маленькими и большими доброкачественными В-клетками, которые составляют фон поражений болезни. Таким образом, связь EBV с развитием и прогрессированием PTCL, NOS неясна.^[1]

Контролируемых исследований по лечению этого заболевания нет. Рекомендуемые методы лечения поздней стадии PTCL, NOS (независимо от статуса EBV) включают режимы интенсивной химиотерапии, например НАРЕЗАТЬ, так как индукционная терапия возможно, за которым последует аутологичный трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Эти схемы показали лишь ограниченные результаты с 5-летней общей выживаемостью <50% только при химиотерапии. Эти показатели выживаемости могут быть улучшены у пациентов, которые могут перенести последующую трансплантацию костного мозга. Новые лекарственные подходы с использованием Пралатрексат, Ромидепсин, Брентуксимаб ведотин, Белиностат, Бендамустин, леналидомид, и Алисертиб показали активность против CTCL, NOS и в настоящее время изучаются в рандомизированных исследованиях для использования при лечении рефрактерных и рецидивирующих, а также начальных заболеваний.^[60]

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (ATIL) является системным злокачественным новообразованием зрелой фолликулярные В-хелперные Т-клетки (Т_FH ячеек).^[1] ATIL часто проявляется вскоре после приема антибиотиков, инфекции или аллергической реакции. Заболевание проявляется генерализованным отеком лимфатических узлов, увеличением печени и селезенки, кожными поражениями (сыпью или, реже, узелками, бляшками, пурпура, и крапивница), поражение костного мозга и B симптомы лихорадки, похудания и ночные поты. Физические лица также могут представить артралгии, артрит, плевральный выпот, асцит, поражения легких, неврологические и желудочно-кишечные расстройства. Лабораторные тесты обычно выявляют наличие иммуноопосредованная гемолитическая анемия; повышенный уровень в крови эозинофилы, гамма-глобулины, и лактодегидрогеназа; высоко скорость оседания эритроцитов; и положительные анализы крови на аутоантитела Такие как ревматоидный фактор, антиядерное антитело, и антитело против гладких мышц. Некоторые из этих клинических и лабораторных особенностей предполагают, что у пораженных людей есть существенная аномалия в их иммунная система. Вовлеченные ткани демонстрируют пролиферацию сосудов, небольшие лимфоидные клетки сгруппированы вокруг венулы на фоне, содержащем T_FH клетки, активированные лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки, эпителиоидные клетки, плазматические клетки, и эозинофилы. Только Т_FH клетки злокачественные. Последние составляют 5–30% всех клеток в очагах болезни, экспрессируют T_FH белки-маркеры клеток (например, CD3, CD4, CD10, белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), а также экспрессируют B-лимфоциты хемоаттрактант, хемокин (мотив C-X-C) лиганд 13 (например, CXCL13).^[64] Практически во всех случаях наблюдается разброс EBV + B-клеток, причем вирус, возможно, находится в ограниченной латентной фазе II. Другие типы клеток в этих поражениях, включая злокачественный T_FH клетки являются EBV-отрицательными. EBV + B-клетки имеют многочисленные незлокачественные парализующие мутации, часто чрезмерно размножаются, а в некоторых случаях преобразовать в В-клеточные лимфомы EBV +.^[1] EBV может участвовать в развитии и / или трансформации этих EBV + B-клеток в лимфому, но роль вируса в этом, а также в ATIL неясна.

Диагноз AITL зависит от демонстрации T_FH клетки, экспрессирующие соответствующие маркеры, особенно CXCL13; наличие EBV + клеток подтверждает диагноз. Злокачественный T_FH клетки в AITL имеют мутации в их TET2, IDH2, и RHOA гены в 30–83% случаев, тогда как злокачественные клетки в PTCL, NOS обнаруживают эти мутации в 17%, 0% и 0% случаев соответственно. Мутации в TET2 являются наиболее распространенными (от 48% до 83% случаев) при AITL и обычно возникают на поздних стадиях заболевания. Дальнейшие исследования могут добавить наличие этих мутаций, особенно TET2, к диагностическим критериям AITL.^[65] Прогноз ATIL был плохим. По оценке Международный прогностический индекс (более тяжелое заболевание с увеличением количества баллов), 14% пациентов с AITL имели балл IPI 0–1, 59% - балл 2–3 и 28% - балл 4–5. 5-летняя общая выживаемость для пациентов с баллами 0–1 и r 4–5 составляет 56% и 25%, соответственно, при лечении рекомендованным НАРЕЗАТЬ или ЧОП-подобный химиотерапия режим.^[66] Добавление этопозид или ингибитор протеасомы, бортезомибна схемы CHOP незначительно увеличила частоту общего и полного ответа.^[67] Аутологичный трансплантация гемопоэтических стволовых клеток похоже, также улучшает результаты схем CHOP. Небольшие исследования показали, что пациенты с рефрактерным или рецидивирующим AITL имеют положительные ответы на пралатрексат, ромидепсин, белиностат, брентуксимаб ведотин, леналидомид, Алисертиб, и могамулизумаб. Эти препараты в настоящее время изучаются на предмет их пригодности для лечения рефрактерных и рецидивирующих, а также изначально нелеченных AITL.^[66]

Фолликулярная Т-клеточная лимфома

Фолликулярная Т-клеточная лимфома (FTCL), ранее считавшаяся разновидностью периферических Т-клеточных лимфом, была реклассифицирована Всемирной организацией здравоохранения (2016) как тип лимфомы в категорию ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы (AITL) и других узловых T-лимфом._FH клеточные лимфомы. Это редкое заболевание похоже на AITL в том смысле, что это злокачественное новообразование на основе лимфатических узлов или T_FH клетки; он отличается от AITL тем, что он может быть диагностирован на ранней, ограниченной и сравнительно менее агрессивной стадии, и что его тканевые поражения не имеют характерных признаков AITL, например не показывают разрастания сосудов.^[1] FTCL развивается в основном у пожилых людей, но сообщается о таких заболеваниях в возрасте 27 лет. Обычно (~ 73% случаев) люди обращаются с III или IV стадия заболевания был характеризован лимфаденопатия вовлекают области шеи, подмышек и / или паха (~ 86%); увеличенная печень (~ 25%) и / или селезенка (25%); инфильтрации злокачественных клеток в костном мозге (~ 25%) или, реже, в миндалинах, слюнных железах и / или твердом небе. B симптомы лихорадки, ночного потоотделения и потери веса наблюдаются менее чем в 33% случаев. Лабораторные отклонения от нормы включают положительный результат теста Кумбса с сопутствующей аутоиммунной гемолитической анемией или без нее (~ 50%) и повышенные уровни в крови дегидрогеназа молочной кислоты (45%) и гамма-глобулины (19%).^[68] Два гистологический описаны закономерности патологии пораженных лимфоидных тканей, 1) паттерн, похожий на фолликулярную лимфому, при котором злокачественный T_FH клетки образуют узелки и 2) прогрессирующая трансформация образца зародышевых центров, при котором злокачественный T_FH клетки из узелков неправильной формы, окруженные иммуноглобулин D положительные клетки мантии (разновидность В-клеток). Большая В-клетка иммунобласты и иногда Ячейка Рида-Штернберга-подобные В-клетки также могут занимать эти поражения. В 50–60% случаев FTCL один или несколько из этих типов B-клеток, но не злокачественный T_FH клетки, инфицированы EBV, по-видимому, в латентной II стадии.^[1] Диагноз FTCLL зависит от клинических и лабораторных данных, патологии поражений и выявления лимфатических узлов, кожи или других поражений T._FH клетки, как определено по их экспрессии соответствующих маркерных белков (например, ПД-1, ICOS, CXCL13, CXCR5, и ТОКС).

О контролируемых исследованиях по лечению заболевания не сообщалось. I и II этап локализованный FTCL лечился хирургическим путем, лучевой терапией, ПУВА-терапия, актуальные стероиды, хлорметин, и / или кармустин. Более обширная стадия III и IV болезни лечится с помощью одного химиотерапия наркотики (например, метотрексат); несколько схем химиотерапии (например, НАРЕЗАТЬ, R-CVP (т.е. ритуксимаб, цитоксин, винкристин, преднизон); с Ритуксимаб, бортезомиб, талидомид, интерферон-альфа, интерферон-гамма, бексаротен, гемцитабин; и с трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Ответы на эти методы лечения были разными и часто разочаровывающими.^[69] Однако совсем недавно бендамустин в сочетании с ритуксимабом или ритуксимабом в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицин, винкристин и преднизон достигли частичного ответа> 90% даже у пациентов с запущенной стадией заболевания. Хотя показатели полной ремиссии значительно ниже 90% и у пролеченных пациентов неизбежно рецидивы, эти режимы рекомендуются для лечения передовой симптоматической фолликулярной лимфомы на поздней стадии.^[70]

Системная Т-клеточная лимфома детского возраста, положительная по вирусу Эпштейна – Барра

Системная EBV-положительная Т-клеточная лимфома детского возраста (TCLC) - чрезвычайно редкая и агрессивная Т-клеточная лимфома, которая встречается почти исключительно у детей, подростков и молодых людей. Чаще встречается у азиатов и латиноамериканцев. Заболевание развивается как осложнение или прогрессирование инфекционного мононуклеоза с положительным результатом на вирус Эпштейна-Барра (EPV + IM) или хронической активной инфекции вируса Эпштейна-Барра (CAEBV).^[1] то есть как ухудшение признаков / симптомов примерно через 3 недели после начала EBV + IM-подобного заболевания или в любое время в течение CAEBV. При этих заболеваниях он проявляется в виде прогрессирующего увеличения печени и селезенки, ухудшения функции печени, появления новых кожных высыпаний, панцитопения (т.е. падает уровень лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов в крови), гемофагоцитоз (т.е. попадание клеток крови гистиоциты) в костном мозге и селезенке), а коагулопатия (плохая свертываемость крови), сепсис, и / или один или полиорганная недостаточность. В отличие от результатов IM, пациенты с TCLC показывают низкие или неопределяемые уровни циркулирующей крови. IgM антитела, но обнаруживаемые уровни IgG антитело, направленное против капсульных антигенов EBV. Вовлеченные ткани содержат быстро пролиферирующие мелкие или, реже, несколько более крупные лимфоидные клетки. Эти клетки - ВЭБ + цитотоксические Т-клетки и выразить CD8, CD3, CD2, TAI1, и гранзим но нет CD56. Редко и чаще всего при заболевании CAEBV эти клетки CD4+ Т-клетки или смесь CD4 + и CD8+ Т-клетки. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в течение нескольких недель после постановки диагноза. Несколько случаев дали ответ на HLH-2004. химиотерапия протокол (этопозид, дексаметазон, циклоспорин А или, в отдельных случаях, кортикостероиды и интратекальный метотрексат, за которыми может следовать или за многими не следовать трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.^[14]

Агрессивный лейкоз NK-клеток, связанный с вирусом Эпштейна-Барра

Агрессивный лейкоз NK-клеток, связанный с вирусом Эпштейна-Барра (EBV + ANKL), является редким злокачественным новообразованием NK-клеток, которое чаще всего встречается у азиатов и взрослых людей молодого и среднего возраста. Иногда он развивается непосредственно из других нарушений пролиферации NK-клеток, таких как, особенно у молодых людей, хроническая активная инфекция EBV (CAEBV).^[1] Исследование, проведенное в Китае, показало, что у всех или почти у всех пациентов наблюдались симптомы группы В (потеря веса, лихорадка, ночная потливость) и увеличение печени и / или селезенки, но не лимфатических узлов. Лабораторные исследования выявили панцитопения (т. е. сокращение количества обращающихся белые кровяные клетки, тромбоциты, и красные кровяные тельца) почти во всех случаях; небольшое увеличение уровней циркулирующих крупных гранулярных лимфоцитов, показанных или подозреваемых в том, что они являются злокачественными NK-клетками в 50% случаев; увеличение количества NK-клеток в костном мозге во всех случаях; значительно повышенный уровень в крови дегидрогеназа молочной кислоты и β₂ микроглобулин во всех случаях; повреждение печени, определяемое повышенным уровнем в крови ферменты, общий билирубин, и непрямой общий билирубин плюс повышенная кровь время свертывания в ≥30% случаев; и Компьютерная томография показывая неспецифический интерстициальная пневмония в 90% случаев. Во всех случаях были обнаружены EPV + лимфоциты в костном мозге и тканевые инфильтраты; в редких случаях также были циркулирующие ВЭБ + лимфоциты.^[71] В других исследованиях EBV + NK-клетки были зарегистрированы в 85–100% случаев.^[1] Гистологический анализ пораженных тканей обычно выявляет инфильтраты крупных гранулярных EBV + NK-клеток, смешанных с доброкачественными воспалительными клетками, которые часто сосредоточены вокруг мелких кровеносных сосудов; эти находки обычно сопровождаются тканевыми некроз. Клетки EBV + NK экспрессируют CD56 антиген и являются злокачественными^[72] с EBV в его латентной II фазе. NK-клетки экспрессируют относительно высокие уровни вирусного белка LMP1; этот белок может активировать NF-κB клеточная сигнализация пути и тем самым стимулируют пролиферацию инфицированных EBV клеток.^[1] Эти находки встречаются примерно у 84% людей с так называемым «классическим АНКЛ». Около 16% людей обращаются с «подострой АНКЛ». У последних проявляются признаки и симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз, который длится 3–15 месяцев, а затем принимает молниеносное течение, характерное для классической АНКЛ.^[73]

Классическая и подострая АНКЛ быстро прогрессируют до опасной для жизни. гемофагоцитоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, отказ печени, почечная недостаточность, нарушение дыхания, и / или полиорганная недостаточность. Среднее время выживания в исследованиях, в которых не проводилось различий между классическим и подострым заболеванием, составляло ~ 60 дней. Исследование китайских пациентов показало, что средняя продолжительность жизни составляет 49 дней для классической и 215 дней для подострой ANKL. Для лечения АНКЛ обычно использовались интенсивные схемы химиотерапии, либо НАРЕЗАТЬ плюс L-аспарагиназа или, альтернативно, УЛЫБКА (т.е. дексаметазон, метотрексат, лейковорин, ифосфамид, L-аспарагиназа и этопозид. Однако результаты этих схем были плохими, с небольшим улучшением времени выживания.^[71] Совсем недавно добавление аутологичный трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток к этим режимам химиотерапии несколько улучшило среднее время выживания как при классических, так и при подострых заболеваниях. Необходимы дальнейшие исследования для поиска более эффективных схем лечения АНКЛ. В одной из рассматриваемых схем используется AspaMetDex (L-аспарагеназа, метотрексат, дексаметазон) для индукционная терапия и SMILE для консолидационная терапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.^[73]

Внутрисосудистые NK / Т-клеточные лимфомы

Два чрезвычайно редких типа внутрисосудистых лимфом, внутрисосудистая NK-клеточная лимфома и внутрисосудистая Т-клеточная лимфома, связаны с EBV-инфекцией NK- и цитотоксические Т-клетки, соответственно. При обращении у пораженных людей (возраст 23–81 год) наблюдаются поражения кожи; реже признаки и симптомы Центральная нервная система участие; и, в меньшинстве случаев, признаки и симптомы со стороны костного мозга, печени, почек, яичников и / или шейка матки участие.^[74] В это время или вскоре после этого у них появляются явные признаки диссеминированного заболевания, такие как лихорадка, потеря веса, ночные поты, артралгии, желтуха, уменьшилось количество обращающихся красные кровяные тельца, белые кровяные клетки, и / или тромбоцитыи вовлечение нескольких органов.^[75] Две внутрисосудистые лимфомы в целом являются агрессивными и быстро прогрессирующими заболеваниями, при которых пациенты обычно плохо реагируют на лечение и имеют короткое (часто менее 12 месяцев) время выживания.^{[76][77][78][79]}

EBV-ассоциированные лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом

Инфекция ВЭБ связана с различными лимфопролиферативными расстройствами, которые часто встречаются у лиц с одним из нескольких различных типов иммунодефицита. Эта категория EBV + LPD является гетерогенной, включая EBV-инфицированные B-клетки, T-клетки и / или гистиоцитарные / дендритные клетки. Эти LPD также встречаются в иммунокомпетентный индивидуумов и подробно описаны в предыдущем разделе, озаглавленном «ВЭБ + В-клеточные лимфопролиферативные заболевания».

ДПЛ, связанные с ВЭБ и ВИЧ

Лица, несущие Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, причина СПИД) имеют повышенную частоту развития LPD в диапазоне от пролиферации поликлональных лимфоцитов (т.е. аномальной пролиферации двух или более клонов доброкачественных лимфоцитов) до явно злокачественной LPD. Злокачественные ДПЗ, связанные с ВЭБ и ВИЧ, включают: диффузные большие В-клеточные лимфомы с плазмобластными особенностями (DLBL); отличительный подтип DLBL, называемый первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL); Лимфома Беркитта (BL); Лимфома Ходжкина (HL); плазмобластная лимфома (PBL); и первичная выпотная лимфома (PEL) (также называемая лимфомой плеврального выпота). (Случаи PEL инфицированы не только ВИЧ и в большинстве случаев EBV, но и Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (HHV8) во всех случаях.) Эти LPD являются В-клеточными заболеваниями, которые Всемирная организация здоровья (2016) делится на следующие: 1) иммунокомпетентный, ВИЧ-отрицательные лица; 2) ВИЧ + люди; и 3) люди с другими нарушениями иммунодефицита.^[1] LPD, возникающий у иммунокомпетентных, ВИЧ-отрицательных людей, подробно описан в разделе выше, озаглавленном EBV + B-клеточные лимфопролиферативные заболевания. LPD, встречающийся преимущественно у ВИЧ-положительных людей, подробно описан в следующей таблице, в которой указан процент LPD, которые являются EBV +, латентная фаза вируса в каждом LPD и некоторые факторы, выражаемые злокачественными клетками хозяина, которые способствуют развитию, рост и / или выживание злокачественных клеток в каждом LPD.

Дальнейшие данные и методы лечения LPD, связанной с EBV и ВИЧ, представлены в разделе «EBV + B-клеточные лимфопролиферативные заболевания». За исключением возможного исключения PEL,^[50] это лечение должно включать продолжение лечения или, для лиц, которые еще не лечились от СПИДа, введение схемы комбинированных препаратов против ВИЧ.^[1] В категории EBV + LPD, встречающейся у людей с иммунодефицитом по причинам, не связанным с ВИЧ-инфекцией, другие причины иммунной недостаточности включают:

1) Заболевания иммунодефицита, такие как общий вариабельный иммунодефицит, Х-сцепленная агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия,^[37] в Синдром Вискотта – Олдрича, атаксия, телеангиэктазия, радиочувствительные формы тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, а Синдром WHIM.^[10]

2) Иммунодепрессивный препарат терапия, особенно метотрексат и схемы, включающие метотрексат.^[37]

3) Генетические дефекты экспрессии генов XIAP кодирующий X-связанный ингибитор белка апоптоза, IAK кодирующая интерлейкин-2-индуцибельная Т-клеточная киназа, CD27 кодирование рецептора в рецептор фактора некроза опухоли надсемейство, STK4 кодирующая серин / треонин-протеинкиназу 4, 1CTPS1 кодирует CTP-ситетазу, CORO1A кодирует коронин 1A, APDS кодирует активированную фосфатидилинозитид-3-киназу, CD16 кодирующий FcγRIII, GATA2 кодирование GATA-связывающего фактора 2 (a фактор транскрипции), и MCM4 кодирующий фактор лицензирования репликации ДНК, MCM4.^[10]

4) Воспалительные / аутоиммунные заболевания, такие как хронический гепатит, язвенный колит, забрюшинный фиброз, и первичный билиарный холангит.^[37]

5) Хронический аутоиммунный и воспалительные заболевания Такие как ревматоидный артрит, Болезнь Грейвса, Гигантоклеточный артериит, саркоидоз, и суровый псориаз), особенно у лиц, принимающих иммунодепрессанты от этих заболеваний.^[52]

Лечение этих заболеваний обычно следует за лечением LPD, возникающего у иммунокомпетентных людей, но включает прекращение приема или снижение доз иммунодепрессантов и устранение основного заболевания, вызывающего иммунодефицит.^[49]

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания

Посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства (ЛПНП) представляют собой группу ДПН, возникающих после твердый орган или же трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Это связано с режимами приема иммуносупрессивных препаратов, которые сопровождают эти трансплантации. EBV-положительный результат встречается в 60–80% этих случаев, и, в отличие от EBV-отрицательных случаев, EBV + случаи развиваются чаще в течение первого года после трансплантации. Классификация ВОЗ от 2026 года делит эти расстройства на:^[49]

1) Неразрушающий PTLD: это заболевание характеризуется: гиперплазия из плазматические клетки, витиевая гиперплазия лимфатический узел фолликулы и инфекционный мононуклеоз. Все три из них являются незлокачественными заболеваниями, которые включают поражения, смешанные с недеструктивными разрастаниями плазмы, которые обычно являются EBV-отрицательными, EBV-отрицательными B-клетками и редкими EBV-положительными T-клетками.

2) Мономорфный PTLD: это заболевание представляет собой B- или T-клеточную лимфому. Он включает только агрессивные лимфомы, исключая все вялотекущие формы LPD, за исключением включения EBV-положительной кожно-слизистой язвы. Положительность EBV + клеток, участвующих в этих PTLD, аналогична таковой у иммунокомпетентных людей. При ВЭБ-положительной язве кожно-слизистой оболочки поражения обычно включают ВЭБ-положительные плазматические клетки.

3) Классическая лимфома Ходжкина: эта злокачественная опухоль HD характеризуется наличием EBV + клеток ее поражений. В остальном эти поражения аналогичны тем, которые возникают у иммунокомпетентных людей.

Вирусы в трех PTLD находятся в латентной фазе III и экспрессируют большую часть, если не все их латентные гены, включая, в частности, LMP1 и LMP2A. Считается, что последние два латентных белка EBV способствуют развитию и прогрессированию этих PTLD, активируя NFkB пути внутрь инфицированных клеток-хозяев и, таким образом, стимулирования их пролиферации и выживания.^[49]

ВЭБ-ассоциированные гистиоцитарно-дендритные нарушения

Воспалительная псевдоопухолевидная фолликулярная / фибробластная саркома из дендритных клеток

Воспалительная псевдотумороподобная фолликулярная / фибробластная саркома дендритных клеток является вариантом саркомы фолликулярных дендритных клеток (FDCS). FDCS - редкое злокачественное новообразование фолликулярные дендритные клетки (Клетки FD). Эти миофибробласт-подобные клетки происходят из стромы (т.е. соединительная ткань) из лимфатический узел и другие лимфатическая ткань и, следовательно, не являются лимфоцитами. Клетки FD экспрессируют несколько маркеров, экспрессируемых лимфоцитами; занять зародышевые центры лимфоидных тканей; и привлекают, стимулируют дифференциацию и распространение, и представить чужеродные антигены к В-клеткам.^[12] Ячейки FD в FDCS могут происходить из фолликулярная лимфома ячеек в процессе трансдифференцировка.^[12] FDCS поражает в первую очередь людей обоих полов от молодого до среднего возраста. У больных обычно наблюдается безболезненное, медленно прогрессирующее увеличение шейных лимфатических узлов. Около 33% случаев обнаруживают (с опухолью шейных лимфатических узлов или без него) опухоли кожи, средостение, миндалины, желудочно-кишечный тракт и / или мягкие ткани. Примерно 10–20% всех дел связаны с прецедентами или современниками. Болезнь Кастлемана, доброкачественное лимфопролиферативное заболевание.^[81] Существует две гистопатологических формы FDCS: обычная и воспалительная. Обычные FDCS выявляют веретеновидные FD-клетки на фоне малых лимфоцитов; воспалительный FDCS обнаруживает относительно редкие веретеновидные клетки на фоне плазматические клетки, лимфоциты среднего и большого размера и Клетки Рида-Штернберга. EBV связан только с воспалительной формой FDCS.^[82] В этих случаях клетки FD экспрессируют маркеры клеток FD (например, CD21, CD23, CD35, кластерин, Подопланин, гамма-синуклеин)^[81] и в> 90% случаев продукты EBER вируса^[82] и гены LMLP1.^[1] Эти клетки инфицированы EBV в латентных фазах II или III, в то время как фоновые клетки являются EBV-отрицательными и незлокачественными. В одном исследовании у 2 из 5 человек с EBV + FDCS была активирующая мутация в BRAF. Хотя роль EBV в FDCS остается недоказанной, LMP1 способен преобразовывать фибробласты крыс в злокачественное поведение in vitro. Экспрессия LMP1 клетками FD может вносить вклад в злокачественность этих клеток в FDCS.^[1]

В целом, у пациентов с FDCS частота местных рецидивов составляет 40–50, а уровень долгосрочной смертности из-за заболевания составляет ~ 20%.^[81] Однако FDSC, особенно в случаях с поражением только лимфатических узлов, обычно имеет вялотекущее течение с низкой частотой (~ 10%) метастаз. В этих случаях хирургическое удаление является методом выбора; роль лучевой и химиотерапии здесь четко не определена. Случаи экстранодального поражения, особенно опухоли брюшной полости, имеют более высокую частоту метастазов (~ 20%). Схемы химиотерапии остаются основой лечения диссеминированных FDCS. Однако эти схемы (например, НАРЕЗАТЬ, ЛЕД, и ABVD) дали переменные результаты. Слишком мало людей лечились аллогенными трансплантация гемопоэтических стволовых клеток чтобы определить его роль в лечении FDSC.^[12] Дальнейшие исследования эффективности лучевой терапии, химиотерапии, трансплантации костного мозга и новых нехимиотерапевтических препаратов, таких как ингибитор онкогена BRAF, вемурафениб, (для людей с онкогеном BRAF), необходимы.^[81]

Рекомендации