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Fluconazol
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Fluconazol
Chemische Struktur
Fluconazol
Pharmazeutische Daten
Verfügbarkeit (F)>90%
StoffwechselbolLeber (11%)
Halbwertszeit (t1/2)22-31 Stunden[1]
AusscheidungNieren 61−88%
Benutzen
ArzneimittelgruppeAntimykotika
UnterklasseAzol-Derivate
MarkennamenDiflucan, Doc Fluconazol, Fluconazole EG, Fluconazol Sandoz, Fluconazole Teva, Fluconazol-Ratiopharm, Fungimed, Merck-Fluconazolazol
IndikationenMykosen
Rezept/RezeptNotwendig
VerwaltungOral, intravenös
Risiko im Zusammenhang mit
schwanger katze.d (au), C (USA)
Stillzeit (Stillen)entmutigt
Fahrkönnensporadisch Schwindel und Anfälle[2]
Datenbanken
ATC-CodeD01AC15
PubChem3365
ArzneimittelbankAPRD00327
Pharmakotherapeutischer Kompasssystemisch,

vaginaler Zustand

Chemische Daten
MolekularformelC13huh12f2Nein6Ö1
IUPAC-Name2-(2,4-Difluorphenyl)-
1,3-bis(1huh-1,2,4-Triazol-1-yl)propan-2-ol
Molmasse306,271 G/Maulwurf
FarbeWeiß
Löslichkeitleicht löslich in Wasser und in Alkohol g/L
Aggregatzustandfest (kristallines Pulver)
Portal  Portalsymbol  Medizin

Fluconazol (Generikum) ist ein Medizin von dem Triazol-Familie, das bei der Behandlung von oberflächlichen und systemischen Infektionen von Ferment und Pilze.

Fluconazol wurde entwickelt von Pfizer und kam 1990 zum ersten Mal auf den Markt. Jetzt ist es günstig erhältlich Generikum. Es tritt am . auf Musterliste unentbehrlicher Medikamente des Weltgesundheitsorganisation, die die wichtigsten Medikamente auflistet, die in einem grundlegenden Gesundheitssystem erforderlich sind. Es ist erhältlich als Tablette und wenn Suspension vor dem Oral Verwendung und auch als Infusionsflüssigkeit.

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Fluconazol ist primär fungistatisch, aber kann fungizid sind zum Beispiel dosisabhängig gegen einige Pilze Kryptokokkus. Genau wie andere Imidazol- und Triazol-Derivate Hemmt Fluconazol die Cytochrom P450 Enzym 14α-Demethylase des Pilzes. Die Hemmung dieses Enzyms verhindert die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol (ProfiVitamin-D2), ein wesentlicher Bestandteil der Zellmembran des Pilzes. Dies führt zu einem Verlust von normalen Sterolen und einer Akkumulation von 14α-Methylsterolen und dem durchlässig aus der Zellmembran, wodurch der Inhalt der Zelle austritt.[3]

Die Säugetiervariante dieses Demethylaseenzyms ist gegenüber Fluconazol viel weniger empfindlich als die Pilzvariante. Beim Menschen hingegen ist die Synthese von Kortison und Testosteron durch Fluconazol gehemmt.[4]

Fluconazol unterscheidet sich von früheren Azol Antimykotika (wie z Ketoconazol) , dass die Molekülstruktur a . ist Triazolring anstelle einer Imidazolring enthält. Während die Imidazol-Antimykotika hauptsächlich topisch angewendet werden, werden Fluconazol und einige andere Triazol-Antimykotika aufgrund ihres überlegenen Sicherheitsprofils und ihrer vorhersagbaren Absorption bei oraler Verabreichung bevorzugt, wenn ein systemischer Ansatz erforderlich ist.

Mikrobiologie

Fluconazol ist ein Breitband-Antimykotikum, das gegen eine Vielzahl von Pilzen wirksam ist. So ist es aktiv gegen den Nächsten Mikroorganismen:[5]

Pharmakokinetik

Fluconazol wird nach oraler Einnahme innerhalb von zwei Stunden fast vollständig resorbiert. Das biologische Verfügbarkeit wird durch die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten oder von H2-Antihistaminika (beispielsweise Ranitidin). Die in Urin, Tränenflüssigkeit und Haut gemessenen Konzentrationen entsprechen ungefähr dem 10-fachen der Plasmakonzentration, während die Konzentrationen in Speichel, Sputum und Vaginalflüssigkeit ungefähr den Plasmakonzentrationen entsprechen.

Fluconazol wird nur langsam ausgeschieden, es hat halbes Leben von 22 bis 31 Uhr.[1] Nur ein kleiner Teil (11 %) wird über die Stoffwechsel im Stoffwechselprodukte das durch die Nieren werden mit dem Urin ausgeschieden. Der größte Teil des Fluconazols wird unverändert in ausgeschieden Urin und Schweiß. Therapeutische Dosen von Fluconazol verbleiben bis zu 28 Tage nach Beendigung der Therapie in der Haut (geile Schicht) vorhanden. Bei Tagesdosen von 50 bis 400 mg werden nach 5 bis 10 Tagen stabile Plasmakonzentrationen erreicht.[2]

Aufgrund der langen Halbwertszeit sind zur Behandlung der Candidose Tagesdosen von 100 mg ausreichend; Dosen jeden zweiten Tag sind ausreichend bei Infektionen mit Dermatophyten. In vielen Fällen ist eine Einzeldosis von 150 mg ausreichend, z.B weiße Flut. Üblicherweise werden Dosierungen zwischen 100 mg und 800 mg pro Tag verwendet.

In Pulverform ist Fluconazol ein weißes kristallines Pulver. Es ist in Wasser und in Alkohol löslich.[1]

Klinische Anwendungen

Indikationen

Fluconazol ist für die Behandlung angezeigt und Prophylaxe von Pilzinfektionen, wenn andere antimykotische Medikamente versagen oder nicht vertragen werden (z. B. aufgrund von Nebenwirkungen). Biene Candidose ist Fluconazol das am häufigsten verwendete Medikament:[6]

  • Die Behandlung nicht systemischer CandidaInfektionen der Vagina, des Rachens und des Mundes. Bei einer leichten Candida-Infektion (weiße Flut) ist oft eine Einzeldosis von 150 mg ausreichend. Bei schwerer Infektion ist nach drei Tagen eine neue Dosis erforderlich.[7] Allerdings sind nicht alle Candida-Stämme empfindlich gegenüber diesem Mittel.
  • Bestimmte systemische CandidaInfektionen bei Menschen mit gesunden Immunsystem, einschließlich Infektionen der Kreislauf, Nieren oder Gelenke. Andere Antimykotika werden bevorzugt, wenn die Infektion im Herz oder zentrales Nervensystem sowie zur Behandlung aktiver Infektionen bei Menschen mit schwachem Immunsystem.
  • Die Vorbeugung von CandidaInfektionen bei Menschen mit schwachem Immunsystem, wie Patienten mit Neutropenie Als ein Resultat aus Chemotherapie oder Strahlentherapie, Menschen mit fortgeschrittenem HIVInfektionen, Transplantationspatienten und verfrüht geborene Babys.
  • Tinea corporis, tinea cruris oder Tinea pedis (Ekzem beim Schwimmer)
  • Kalknagel (Onychomykose)

Fluconazol kann bei folgenden Indikationen die erste Wahl sein:[6]

Fluconazol ist nicht wirksam gegen:

Widerstand

Resistenzen für Arzneimittel in der Azolgruppe entwickelt sich in der Regel über eine längere Behandlung allmählich.

Eine Resistenz gegen Fluconazol kann auf verschiedene Weise entstehen:[2]

  • Punktmutationen in dem ERG11 Gen, das kodiert für 14α-Demethylase. Diese Mutationen reduzieren die Affinität des Enzyms zur Bindung an Fluconazol (oder ein anderes Azol), während es an das natürliche Substrat des Enzyms bindet, Lanosterol, ist nicht betroffen. Die Entwicklung einer Resistenz gegen ein Azol führt auf diese Weise zu einer Resistenz gegen alle Azole.
  • Überexpression von ERG11 verursacht hohe Konzentrationen des 14α-Demethylase-Enzyms, wodurch für die gleiche Wirkung mehr Fluconazol benötigt wird.
  • Eine andere Möglichkeit, Resistenzen zu entwickeln, entwickelt von beiden Candida albicans und Candida glabratabra Spezies, besteht darin, die Entfernungsrate des Azols aus der Zelle zu erhöhen.

Auch andere Genmutationen tragen bekanntermaßen zur Resistenzentwicklung bei. Candida glabratabra entwickelt Resistenz durch Hochregulation von CDR-Genen und Resistenz in Candida krusei wird durch eine verringerte Empfindlichkeit des Enzyms gegenüber der Hemmung durch die Arzneimittel.

Anfälligkeit und Resistenz gegenüber Fluconazol können von Stamm zu Stamm stark variieren.[8] Nach Angaben des Amerikaners CDC ist die Fluconzol-Resistenz unten? Candida Stämme in den USA etwa 7%.[9]

Warnungen

Die Fluconazol-Therapie kann die (auf a Elektrokardiogramm sichtbar) QT-Intervall. Dies kann zu ernsthaften Herzrhythmusstörungen. Daher ist bei Patienten mit Risikofaktoren bei einer Verlängerung des QT-Intervalls, wie z. B. Elektrolytstörungen oder Einnahme anderer Medikamente, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere Cisaprid, aber auch Terfenadin, Astemizol, Erythromycin, Pimozid und Chinidin).

Die Anwendung von Fluconazol wurde in seltenen Fällen auch mit schweren und sogar tödlichen Leberschäden in Verbindung gebracht.[2][10][11] Aus diesem Grund ist auch bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.[3] Deshalb regelmäßig Leberfunktionstest während der Behandlung mit Fluconazol durchgeführt werden, wobei die Behandlung abgebrochen wird, wenn Anzeichen einer Leberfunktionsstörung auftreten. Hepatotoxizität von Fluconazol ist normalerweise, aber nicht immer, reversibel.[2]

Die Ausscheidung von Fluconazol wird stark von der Nierenfunktion beeinflusst. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie es bei älteren Menschen häufig der Fall ist, haben ein erhöhtes Risiko für Überdosis.[2] EIN Hämodialyse drei Stunden reduziert die Plasmakonzentrationen um die Hälfte.

Es können auch andere schwere Nebenwirkungen auftreten, wie z Stevens-Johnson-Syndrom. Dies geschieht jedoch hauptsächlich bei Menschen mit AIDS, die mehrere Medikamente gleichzeitig einnehmen.[12]

Kontraindikationen

Fluconazol ist kontraindiziert bei Patienten mit:[6]

  • bekannte Überempfindlichkeit gegen Fluconazol. Bei Überempfindlichkeit gegen andere ist Vorsicht geboten Azol-Antimykotika, wie z Ketoconazol.
  • gleichzeitige Nutzung von Cisaprid, Terfenadin, Chinidin und Astemizol, wegen der Gefahr schwerwiegender Herzrhythmusstörungen.[2]
  • Verwenden von SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), wie Fluoxetin oder Sertralin
  • Schwangerschaft und Stillzeit: Bei Versuchstieren verursacht Fluconazol teratogen Auswirkungen. In Menschen gibt es Nachrichten über Geburtsfehler bei Frauen, die über einen längeren Zeitraum mit hohen Dosen (400 bis 800 mg/Tag) Fluconazol behandelt wurden.[13] Dieses Risiko scheint beispielsweise bei einer einmaligen niedrigen Fluconazol-Dosis von 150 mg nicht gegeben zu sein.[13] Eine Studie aus dem Jahr 2013 ergab keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei niedrigeren Fluconazol-Dosen (bis zu 200 mg pro Tag).[14] Neuere Forschungen kamen jedoch zu dem Schluss, dass bei Frauen, die Flucanozol während der Schwangerschaft einnehmen, das Risiko eines Spontanaborts um etwa die Hälfte erhöht ist.[15] In der Muttermilch von Frauen, die Fluconazol einnehmen, wurden hohe Konzentrationen von Fluconazol gefunden. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Fluconazol während der Stillzeit nicht empfohlen.[3]

Nebenwirkungen

Im Allgemeinen wird Fluconazol gut vertragen. Bei Patienten, die eine Einzeldosis zur Behandlung einer vaginalen Candidose erhielten, traten bei 16-26% der Patienten Nebenwirkungen Dies könnte mit der Anwendung von Fluconazol in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die eine Dosis mehr als sieben Tage hintereinander erhielten, traten bei 16 % Nebenwirkungen auf. In 1,5 % der Fälle waren diese so beschaffen, dass die Behandlung abgebrochen werden musste.

Zu den berichteten Nebenwirkungen gehören:[6]

Ebenfalls Erythrodermie (exfoliative Dermatitis) kann sich während der Behandlung mit Fluconazol entwickeln, in einigen Fällen war sie tödlich. Bei Patienten, die Flecken während der Behandlung entwickeln, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei gefährdeten Patienten muss der Patient dann engmaschig überwacht werden.[2]

Interaktionen

Fluconazol ist ein starker Inhibitor der Cytochrom P450-Leberenzyme CYP2C9 und CYP2C19 und ein mäßiger Inhibitor der CYP3A4-Enzym.[1][2][4] Dadurch besteht ein erhöhtes Risiko für Wechselwirkungen mit Medikamenten und anderen Wirkstoffen, die über diese Enzyme freigesetzt werden umgewandelt weil diese Stoffe langsamer abgebaut werden, was zu erhöhten Konzentrationen führt. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann dieser Effekt bis zu fünf Tage nach Behandlungsende anhalten. Im Vergleich zu anderen Medikamenten aus der Gruppe Azole Fluconazol hat jedoch die geringste Wechselwirkung mit Leberenzymen.

Der nächste Interaktionen Sind bekannt:

Dosierung

Die Dosis variiert je nach Indikation und auch zwischen Patientengruppen und kann zwischen einer zweiwöchigen Kur von 150 mg täglich für Vulvovaginal variieren Candidose bis zu 150 bis 300 mg einmal wöchentlich bei resistenten Hautinfektionen. Bei systemischen oder schweren Infektionen wird eine Tagesdosis zwischen 50 und 600 mg angewendet. Bei dringenden Infektionen wie einem Hefepilz Meningitis kann 800 mg/Tag verwendet werden.

Die Dosierungen für Kinder reichen von 2 mg/kg bei Säuglingen bis zu einem Maximum von 8 mg/kg.[2][6] Bei einigen älteren Kindern mit ausreichendem Spielraum kann auf 12 mg/kg erhöht werden, es sei denn, die Tagesdosis überschreitet 600 mg.[2]

Überdosis

Es sind einige Fälle einer Überdosierung von Fluconazol bekannt, bei denen Patienten Halluzinationen und paranoid Verhalten bekommen.[2] Bei Überdosierung, Magenspülung, zusammen mit der Behandlung der Symptome, eine Lösung bieten. Hämodialyse für drei Stunden kann die Plasmakonzentration um die Hälfte reduziert werden.[2]

Mäuse, denen extrem hohe Dosen von Fluconazol verabreicht wurden, entwickelten sich reduziert Beweglichkeit, verspätet Atmung, Ptosis, zerreißen, Speichelfluss, Harninkontinenz und Zyanose. Manchmal setzte der Tod ein, dem Klonen vorausgingen Krämpfe.[2]