WikiDer > Левонантрадол
Клинические данные | |
---|---|
Код УВД |
|
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Панель управления CompTox (EPA) | |
Химические и физические данные | |
Формула | C27ЧАС35NО4 |
Молярная масса | 437.580 г · моль−1 |
3D модель (JSmol) | |
| |
| |
(проверять) |
Левонантрадол (CP 50,556-1) это синтетический каннабиноид аналог из дронабинол (Маринол) разработано Pfizer в 1980-е гг. Он примерно в 30 раз сильнее, чем THC, и экспонаты противорвотное средство и обезболивающее эффекты через активацию CB1 и CB2 каннабиноидные рецепторы.[1] Левонантрадол в настоящее время не используется в медицине как дронабинол или же Набилон считаются более полезными при большинстве состояний, однако он широко используется в исследованиях потенциальных терапевтических применений каннабиноидов.[2][3][4]
Фармакодинамика
Левонантрадол - полный CB1 агонист рецепторов. Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), а эндогенные каннабиноиды естественным образом активируют GPCR. GPCR модулируют ингибирование аденилилциклаза и накопление второго мессенджера, циклический аденозинмонофосфат (лагерь). ЦБ1 рецептор является наиболее распространенным GPCR в центральной нервной системе. Активация CB1Rs снижает проводимость кальция и увеличивает проводимость калия в головном мозге. Передача сигналов CB естественным образом модулирует синаптическую передачу и опосредует психоактивность, а синтетические каннабиноиды имитируют те же действия. Хотя эффективность левонантрадола зависит от уровня активности GCPR, полные агонисты, такие как левонантрадол, обладают способностью активировать GPCR и преобразовывать Gα в состояние высокого сродства для GTP или состояние низкого сродства для GDP. Предыдущие исследования показывают, что левонантрадол имеет более высокое сродство связывания и эффективность, чем другие аналогичные синтетические каннабиноиды (например, Δ9-THC).
Фармакокинетика
Хотя левонантрадол был тщательно протестирован на животных, включая кошек, грызунов и нечеловеческих приматов. Он также был протестирован среди популяций больных раком в клинических испытаниях. Левонантрадол чаще всего вводят внутримышечно (I.M.), однако его также можно вводить перорально. Дозировка может составлять 0,25–3,0 мг каждые 2–4 часа, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Чтобы ввести левонантрадол внутримышечно, препарат необходимо растворить в 5% этаноле, 5% эмульсии и 90% стерильном физиологическом растворе. Синтетические каннабиноиды, такие как левонантрадол, легко пересекают гематоэнцефалический барьер потому что они очень липофильны и имеют низкий молекулярный вес. Биодоступность левонантрадола варьируется из-за метаболизма первого прохождения.
Уход
Левонантрадол был клинически протестирован на онкологических больных для снятия боли и противорвотных свойств. У онкологических больных, перенесших химиотерапию, часто развивается сильная тошнота, и было проверено, что левонантрадол уменьшает эти рвотные симптомы. Его часто используют вместо ТГК, потому что он имеет более высокую эффективность. Левонантрадол также воздействует на болевые пути в центральной нервной системе, что позволяет препарату облегчить боль. Исследования показали отсутствие рвотных побочных эффектов в течение периода полувыведения левонантрадола. Другие исследования показывают, что каннабиноидные агонисты могут синергически усиливать опиоидную антиноцицепцию. Каннабиноидные рецепторы расположены в ноцицептивный пути, а CB могут способствовать передаче сигнала в каналах TRP. Хотя левонантрадол снимает ноцицептивную и послеоперационную боль, уменьшает тошноту и улучшает спастичность, а также является более эффективным, чем плацебо, он еще не получил одобрения в качестве лекарственного средства. Исследователи пришли к выводу, что левонантрадол не более эффективен, чем Кодеин, поэтому они не рекомендуют расширять клиническую практику.
Побочные эффекты
Побочные эффекты левонантрадола включают птоз, седативный эффект и атаксию у нечеловеческих приматов. У грызунов симптомы включают дисфорию, нарушение памяти, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания и дезориентацию. Левонантрадол также снижает реакцию вздрагивания. У людей побочные эффекты включают сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение восприятия, легкую седацию и отсутствие концентрации. Это может вызвать учащение пульса и снижение артериального давления. Симптомы эйфории у испытуемых возникали редко.
Синтез
Датская соль образование между 3,5-диметоксианилином и этилацетоацетат с последующим восстановлением боргидрата дает синтон 1. Аминогруппа защищена rxn с этилхлорформиат, сложноэфирная группа омыляется, а затем циклодегидратация полифосфорная кислота приводит к дигидрохинолиновой кольцевой системе (2). Деблокирование HBr сопровождается этерификацией нехелатированного фенольного гидроксила, что дает 3. Лечение NaH и этилформиат приводит как к N-формилированию, так и к C-формилированию активного метилена с получением 4. Майкл дополнение из метилвинилкетон (MVP) с последующей последовательной обработкой основанием для удаления активирующей C-формильной группы и затем для завершения Аннулирование Робинсона давать 5. Литий в жидком аммиаке снижает олефиновую связь, и последующее восстановление ацетилирования и боргидрата натрия завершает синтез нантрадола (6).
Смотрите также
Примечания
- ^ Литтл П.Дж., Комптон Д.Р., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Мартин Б.Р. (декабрь 1988 г.). «Фармакология и стереоселективность структурно новых каннабиноидов у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 247 (3): 1046–51. PMID 2849657.
- ^ Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (июль 2001 г.). «Каннабиноиды для контроля тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией: количественный систематический обзор». BMJ. 323 (7303): 16–21. Дои:10.1136 / bmj.323.7303.16. ЧВК 34325. PMID 11440936.
- ^ Кэмпбелл Ф. А., Трамер М. Р., Кэрролл Д., Рейнольдс Д. Д., Мур Р. А., Маккуэй Х. Дж. (Июль 2001 г.). «Являются ли каннабиноиды эффективным и безопасным вариантом лечения боли? Качественный систематический обзор». BMJ. 323 (7303): 13–6. Дои:10.1136 / bmj.323.7303.13. ЧВК 34324. PMID 11440935.
- ^ Бен Амар М (апрель 2006 г.). «Каннабиноиды в медицине: обзор их терапевтического потенциала». Журнал этнофармакологии. 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX 10.1.1.180.308. Дои:10.1016 / j.jep.2006.02.001. PMID 16540272.
- ^ Джонсон MR, Милн GM (1980). «Последние открытия в поисках неопиатных анальгетиков». Журнал гетероциклической химии. 17 (8): 1817–1820. Дои:10.1002 / jhet.5570170841.
- ^ Шешенев А.Е., Болтухина Е.В., Hii KK (Май 2013). «Левонантрадол: асимметричный синтез и структурный анализ». Химические коммуникации. 49 (35): 3685–7. Дои:10.1039 / C3CC41388H. PMID 23535893.
Рекомендации
- Чайлдерс С.Р. (март 2006 г.). «Активация G-белков головного мозга эндогенными и экзогенными каннабиноидами». Журнал AAPS. 8 (1): E112-7. Дои:10.1208 / aapsj080113. ЧВК 2751429. PMID 16584117.
- Hosking RD, Zajicek JP (июль 2008 г.). «Терапевтический потенциал каннабиса в обезболивающем». Британский журнал анестезии. 101 (1): 59–68. Дои:10.1093 / bja / aen119. PMID 18515270.
- Маккарти Л. Е., Борисон Х. Л. (август – сентябрь 1981 г.). «Противорвотная активность N-метиллевонантрадола и набилона у кошек, получавших цисплатин». Журнал клинической фармакологии. 21 (S1): 30S – 37S. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x. PMID 6271834. S2CID 37795897.
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (март 1979). «Активность 5-альфа-редуктазы в плаценте человека». Американский журнал акушерства и гинекологии. 133 (6): 611–7. Дои:10.1016/0002-9378(79)90006-1. PMID 34324.