WikiDer > Конотоксин
 | Эта статья отсутствует информация о генетической и архитектурной классификации (ConoServer и PMC4278219). (Апрель 2019) |
| Предшественник альфа-конотоксина | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 α-Конотоксин PnIB из С. pennaceus, дисульфидные связи показаны желтым. Из Университета Мичигана Ориентации белков в базе данных мембран, PDB: 1АКГ. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Toxin_8 | ||||||||
| Pfam | PF07365 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR009958 | ||||||||
| PROSITE | PDOC60004 | ||||||||
| SCOP2 | 1mii / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| OPM суперсемейство | 148 | ||||||||
| Белок OPM | 1 кг | ||||||||
| |||||||||
| Омега конотоксин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Принципиальная схема трехмерного структура ω-конотоксина MVIIA (зиконотид). Дисульфидные связи показаны золотом. Из PDB: 1DW5. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Конотоксин | ||||||||
| Pfam | PF02950 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR004214 | ||||||||
| SCOP2 | 2cco / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| OPM суперсемейство | 112 | ||||||||
| Белок OPM | 1фиг | ||||||||
| |||||||||
А конотоксин является одним из группы нейротоксичный пептиды изолирован от яда морского конусная улитка, род Конус.
Конотоксины, представляющие собой пептиды, состоящие из 10-30 аминокислота остатки, как правило, имеют один или несколько дисульфидные связи. Конотоксины обладают множеством механизмов действия, большинство из которых не определены. Однако, похоже, что многие из этих пептидов модулируют активность ионные каналы.[1]В последние несколько десятилетий конотоксины стали предметом фармакологического интереса.[2]
В LD50 конотоксина составляет 12 мкг / кг.[3][неудачная проверка]
Гипервариабельность
Конотоксины гипервариабельны даже в пределах одного вида. Они не действуют внутри тела, в котором производятся (эндогенно), но действуют на другие организмы.[4] Следовательно, гены конотоксинов подвергаются меньшему отбору против мутации (подобно дупликация гена и несинонимичная замена), а мутации дольше остаются в геноме, что дает больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций.[5] Вариабельность компонентов конотоксина снижает вероятность того, что у организмов-жертв разовьется устойчивость; таким образом конусные улитки находятся под постоянным давлением отбора для поддержания полиморфизм в этих генах, потому что неспособность эволюционировать и адаптироваться приведет к исчезновению (Гипотеза Красной Королевы).[6]
Дисульфидные связи
Типы конотоксинов также различаются количеством и типом дисульфидных связей.[7] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов.[8]
Виды и биологическая активность
Количество конотоксинов, активность которых была определена до сих пор, равно пяти, и они называются α (альфа) -, δ (дельта) -, κ (каппа) -, μ (мю) - и ω (омега) - типами. . Каждый из пяти типов конотоксинов атакует разные цели:
- α-конотоксин подавляет никотиновые рецепторы ацетилхолина в нервы и мышцы.[9]
- δ-конотоксин ингибирует быструю инактивацию напряжение-зависимые натриевые каналы.[10]
- κ-конотоксин подавляет калиевые каналы.[11]
- μ-конотоксин подавляет потенциал-зависимые натриевые каналы в мышцах.[12]
- ω-конотоксин подавляет N-тип потенциал-зависимые кальциевые каналы.[13] Поскольку потенциал-зависимые кальциевые каналы N-типа связаны с Алгезия (чувствительность к боль) в нервной системе ω-конотоксин имеет обезболивающее эффект: действие ω-конотоксина M VII A в 100-1000 раз больше, чем у морфий.[14] Таким образом, синтетическая версия ω-конотоксина M VII A нашла применение в качестве обезболивающего препарата. зиконотид (Приальт).[15]
Альфа
Альфа-конотоксины имеют два типа расположения цистеина:[16] и являются конкурентными антагонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина.
Дельта, каппа и омега
Семейства конотоксинов омега, дельта и каппа имеют узловатый или ингибитор цистинового узла строительные леса. Ноттиновый каркас представляет собой очень особый узел дисульфид-через-дисульфид, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V), и соединяющими их сегментами основной цепи, где I-VI обозначает шесть остатков цистеина, начиная с N-конца. Расположение цистеина одинаково для семейств омега, дельта и каппа, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов.[7]
Му
| Мю-конотоксин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ЯМР структура раствора токсина пииа, ЯМР, 20 структур | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Мю-конотоксин | ||||||||
| Pfam | PF05374 | ||||||||
| Pfam клан | CL0083 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR008036 | ||||||||
| SCOP2 | 1гиб / Объем / СУПФАМ | ||||||||
| OPM суперсемейство | 112 | ||||||||
| Белок OPM | 1ag7 | ||||||||
| |||||||||
Мю-конотоксины имеют два типа расположения цистеина, но узловая эшафот не наблюдается.[17] Мю-конотоксины нацелены на мышечные потенциал-управляемые натриевые каналы,[7] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей.[17][18] Мю-конотоксины нацелены на ограниченные по напряжению натрий каналов, предпочтительно каналов скелетные мышцы,[19] и являются полезными зондами для исследования напряжение-зависимые натриевые каналы возбудимого ткани.[20]
Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаруживаются в разных тканях у млекопитающих, например., в мышцах и головном мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов к различным изоформам.[21]
Смотрите также
- Contryphan, члены «конотоксина О2»
- Конантокинс, также известный как «конотоксин B»
Рекомендации
- ^ Терлау Х., Оливера Б.М. (2004). «Яды конуса: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Physiol. Rev. 84 (1): 41–68. Дои:10.1152 / физрев.00020.2003. PMID 14715910.
- ^ Оливера Б.М., Тейхерт Р.В. (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов конуса: модель согласованного фармакологического открытия». Молекулярные вмешательства. 7 (5): 251–60. Дои:10.1124 / mi 7.5.7. PMID 17932414.
- ^ «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 29.08.2017. Получено 2017-03-31.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
- ^ Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, Lluisma A (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация линий ядовитых морских улиток и ускоренная эволюция генов ядовитых пептидов». Анна. Акад. Наука. 1267 (1): 61–70. Bibcode:2012НЯСА1267 ... 61О. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2012.06603.x. ЧВК 3488454. PMID 22954218.
- ^ Вонг Э.С., Белов К. (март 2012 г.). «Эволюция яда через дупликацию генов». Ген. 496 (1): 1–7. Дои:10.1016 / j.gene.2012.01.009. PMID 22285376.
- ^ Лиоу Л.Х., Ван Вален Л., Стенсет Северная Каролина (июль 2011 г.). «Красная королева: от популяций к таксонам и сообществам». Trends Ecol. Evol. 26 (7): 349–58. Дои:10.1016 / j.tree.2011.03.016. PMID 21511358.
- ^ а б c Джонс Р. М., Макинтош Дж. М. (2001). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон. 39 (10): 1447–1451. Дои:10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3. PMID 11478951.
- ^ Сато К., Кини Р.М., Гопалакришнаконе П., Баладжи Р.А., Отаке А, Сеу К.Т., Бэй Б.Н. (2000). «Лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным рисунком и сворачиванием белков. Выделение и характеристика яда Conus marmoreus». J. Biol. Chem. 275 (50): 39516–39522. Дои:10.1074 / jbc.M006354200. PMID 10988292.
- ^ Ник А, Воннакотт С., Льюис Р. Дж. (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции нейрональных подтипов никотиновых рецепторов ацетилхолина». Евро. J. Biochem. 271 (12): 2305–2319. Дои:10.1111 / j.1432-1033.2004.04145.x. PMID 15182346.
- ^ Leipold E, Hansel A, Olivera BM, Terlau H, Heinemann SH (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалозависимыми натриевыми каналами». FEBS Lett. 579 (18): 3881–3884. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.05.077. PMID 15990094.
- ^ Шон К.Дж., Штокер М., Терлау Х., Штюмер В., Якобсен Р., Уокер С., Грилли М., Уоткинс М., Хиллард Д.Р., Грей В.Р., Оливера Б.М. (1998). «каппа-конотоксин PVIIA представляет собой пептид, ингибирующий К + канал шейкер». J. Biol. Chem. 273 (1): 33–38. Дои:10.1074 / jbc.273.1.33. PMID 9417043.
- ^ Ли Р.А., Томаселли Г.Ф. (2004). «Использование смертоносных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциал-управляемых натриевых каналов». Токсикон. 44 (2): 117–122. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.03.028. ЧВК 2698010. PMID 15246758.
- ^ Нильсен К.Дж., Шредер Т., Льюис Р. (2000). «Взаимосвязь структура-активность омега-конотоксинов в потенциалочувствительных кальциевых каналах N-типа». J. Mol. Признать. 13 (2): 55–70. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-1352 (200003/04) 13: 2 <55 :: AID-JMR488> 3.0.CO; 2-O. PMID 10822250. Архивировано из оригинал (Абстрактные) на 13.08.2011.
- ^ Бауэрсокс СС, Лютер Р. (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейронных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон. 36 (11): 1651–1658. Дои:10.1016 / S0041-0101 (98) 00158-5. PMID 9792182.
- ^ Проммер Э (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодня. 42 (6): 369–78. Дои:10.1358 / dot.2006.42.6.973534. PMID 16845440.
- ^ Gray WR, Olivera BM, Zafaralla GC, Ramilo CA, Yoshikami D, Nadasdi L, Hammerland LG, Kristipati R, Ramachandran J, Miljanich G (1992). «Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus». Биохимия. 31 (41): 11864–11873. Дои:10.1021 / bi00162a027. PMID 1390774.
- ^ а б Нильсен К.Дж., Уотсон М., Адамс Д.Дж., Хаммарстрём А.К., Гейдж П.В., Хилл Дж.М., Крейк Д.Д., Томас Л., Адамс Д., Алевуд П.Ф., Льюис Р.Дж. (июль 2002 г.). «Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора устойчивых тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов» (PDF). J. Biol. Chem. 277 (30): 27247–55. Дои:10.1074 / jbc.M201611200. PMID 12006587.
- ^ Зейкус Р.Д., Грей В.Р., Круз Л.Дж., Оливера Б.М., Керр Л., Мочидловски Э., Йошиками Д. (1985). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID 2410412.
- ^ Макинтош Дж. М., Джонс Р. М. (октябрь 2001 г.). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон. 39 (10): 1447–51. Дои:10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3. PMID 11478951.
- ^ Круз Л.Дж., Грей В.Р., Оливера Б.М., Зейкус Р.Д., Керр Л., Йошиками Д., Мочидловски Э. (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID 2410412.
- ^ Флореска Ч.З. (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H] сакситоксина в натриевых каналах нейронов и скелетных мышц». Токсикол Аппл Фармакол. 190 (2): 95–101. Дои:10.1016 / s0041-008x (03) 00153-4. PMID 12878039.
внешняя ссылка
- Конотоксины в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Короткое выступление Бальдомеро "Тото" Оливеры. «Конус пептиды».
- Каас Кью, Вестерманн Джей Си, Халаи Р., Ван СК, Крейк Диджей. «ConoServer». Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия. Получено 2009-06-02.
База данных последовательностей и структур конопептидов
